結論から言うと、マイトファジーの阻害でROSを生成する機能不全ミトコンドリアが蓄積し、それがインフラマソームを活性化することを示した論文。
本日は「A role for mitochondria in NLRP3 inflammasome activation (NLRP3インフラマソーム活性化におけるミトコンドリアの役割)」という論文で、スイス Department of Biochemistry, Center of Immunity and Infection, University of Lausanne の Dr. Jürg Tschopp のグループによる研究。（論文サイトへのlink→*1）
興味を持たれた方はabstractもどうぞ。
An inflammatory response initiated by the NLRP3 inflammasome is triggered by a variety of situations of host ‘danger’, including infection and metabolic dysregulation1,2 . Previous studies suggested that NLRP3 inflammasome activity is negatively regulated by autophagy and positively regulated by reactive oxygen species (ROS) derived from an uncharacterized organelle. Here we show that mitophagy/autophagy blockade leads to the accumulation of damaged, ROS-generating mitochondria, and this in turn activates the NLRP3 inflammasome. Resting NLRP3 localizes to endoplasmic reticulum structures, whereas on inflammasome activation both NLRP3 and its adaptor ASC redistribute to the perinuclear space where they co-localize with endoplasmic reticulum and mitochondria organelle clusters. Notably, both ROS generation and inflammasome activation are suppressed when mitochondrial activity is dysregulated by inhibition of the voltage-dependent anion channel. This indicates that NLRP3 inflammasome senses mitochondrial dysfunction and may explain the frequent association of mitochondrial damage with inflammatory diseases.
(私訳と勝手な注釈)
NLRP3インフラマソームによって開始される炎症反応は、感染や代謝の調節不全など、宿主のさまざまな「危険」の状況によって引き起こされます。以前の研究で、NLRP3インフラマソームの活性はオートファジーによって負に制御され、何らかのオルガネラに由来する活性酸素種（ROS）によって正に制御されることが示唆されていました。この論文では、マイトファジー/オートファジーを阻害することが損傷したミトコンドリアの蓄積につながり、これがROS生成することでNLRP3インフラマソームを活性化することを示します。 活性を持たないNLRP3は小胞体上に局在しますが、インフラマソームの活性化に伴って、NLRP3とそのアダプターASCの両方が核膜槽（核膜の外膜と内膜の間）に再配置され、小胞体およびミトコンドリアが形成するオルガネラクラスターと共局在します[ここで言うオルガネラクラスターってMCSのこと？核膜槽がER-mito間MCSってどういうこと？核膜槽からさらにtranslocateしてるって話か？]。興味深いことに、電位依存性アニオンチャネル（VDAC）の阻害によりミトコンドリアの活性が低下すると、ROSの生成とインフラマソームの活性化の両方が抑制されます。これは、NLRP3インフラマソームがミトコンドリア機能障害を感知し、ミトコンドリアの損傷と炎症性疾患の頻繁な関連を説明する可能性があります。
