結論から言うと、
レーザー損傷による神経変性モデルの発生機序として、ERの断片化、ミトコンドリアのカルシウム濃度上昇, mPTPの形成, 膜電位の低下, 移動度の低下が提案され、
それらがERからミトコンドリアへのMCSを通したカルシウム移動に起因すること、MCS形成にはミトコンドリア膜電位が必要であること
が示唆された論文。
本日は「Mitochondrial Membrane Potential‐dependent Endoplasmic Reticulum Fragmentation is an Important Step in Neuritic Degeneration (ミトコンドリア膜電位に依存した小胞体の断片化は神経突起変性の重要なステップである)」という論文で、中国 Guangzhou Institutes of Biomedicine and Health, Chinese Academy of Sciences の Xing‐Guo Liu のグループ（どういったラボ？→*1）による研究。（論文サイトへのlink→*2）
まとめの図はこんな感じです(本文 Fig.6より引用)。
ミトコンドリア膜電位の消失を誘導する脱共役剤としてFCCPが用いられていました。CCCPと同じ感じの試薬ですかね（なぜOligoと一緒に使うんだろう）。
あと、Calcein + コバルトでmPTPを評価する系も初見でした。フナコシの説明が分かりやすい。
最後の方の実験は、タプシガルギン(SERCAの阻害剤)を加えていましたが、なぜレーザーダメージの系から変えてしまったのだろう。。。カルシウムにfocusしたかったのですかね。
興味を持たれた方はabstractもどうぞ。
Background
Neuritic degeneration is an important early pathological step in neurodegeneration.Aim
The purpose of this study was to explore the mechanisms connecting neuritic degeneration to the functional and morphological remodeling of endoplasmic reticulum (ER) and mitochondria.Methods
Here, we set up neuritic degeneration models by neurite cutting‐induced neural degeneration in human‐induced pluripotent stem cell‐derived neurons.Results
We found that neuritic ER becomes fragmented and forms complexes with mitochondria, which induces IP3R‐dependent mitochondrial Ca2+ elevation and dysfunction during neuritic degeneration. Furthermore, mitochondrial membrane potential is required for ER fragmentation and mitochondrial Ca2+ elevation during neuritic degeneration. Mechanically, tightening of the ER–mitochondria associations by expression of a short “synthetic linker” and ER Ca2+ releasing together could promote mitochondrial Ca2+ elevation, dysfunction, and reactive oxygen species generation.Conclusion
Our study reveals a dynamic remodeling of the ER–mitochondria interface underlying neuritic degeneration.(私訳と勝手な注釈)
概要
背景
神経突起変性は神経変性の重要な初期病理学的ステップである。目的
本研究の目的は、神経突起変性と小胞体およびミトコンドリアの機能的・形態的リモデリングとを結びつけるメカニズムを明らかにすることである。研究方法
ヒト多能性幹細胞由来の神経細胞において神経突起切断による神経変性モデルが用いられた。研究成果
我々は、神経突起変性において、神経突起のERが断片化し、ミトコンドリアと複合体を形成することで、IP3R依存性のミトコンドリアCa2+上昇と機能不全が誘導されることを見出した。さらに、ミトコンドリアの膜電位は、神経突起変性時のERフラグメント化とミトコンドリアCa2+上昇に必要であることがわかった。短い「合成リンカー」を発現させてERとミトコンドリアのコンタクトを強めるとともにERのCa2+放出を行うことで、ミトコンドリアのCa2+上昇、機能障害、活性酸素の発生が促進されることが示唆された。結論
私たちの研究では、神経突起変性の根底にあるER-ミトコンドリアコンタクトのダイナミックなリモデリングを明らかにしました。
*1:このグループはミトコンドリアの代謝や形態の変化・ミトコンドリア関連疾患のメカニズムを幹細胞を用いて研究しているラボのようです。-- Dr. Liu’s group has been focusing on mitochondrial and metabolic remodeling in cell fate determination, and mechanisms of mitochondrial diseases and therapy by stem cells. --http://english.gibh.cas.cn/sci/rp/LiuXingguo/ より
*2:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/cns.12547
