ALS患者さん由来の神経においてカルシウムイオンが過剰になる仕組み (Stem Cell Reports 2020年4月23日号掲載論文)

結論から言うと、ALS患者由来のiPS細胞から分化させた神経において、神経興奮に伴ったCaイオン取り込みの過剰な上昇及び、それが持続することを発見し、そのメカニズムとしてAMPA-R, NMDA-R(細胞膜上のCaイオン取り込みチャネル)の発現量が上昇していること、ミトコンドリアにおけるCaイオンの取り込み不全が起きていることことを示した論文。

本日は「Impairment of Mitochondrial Calcium Buffering Links Mutations in C9ORF72 and TARDBP in iPS-Derived Motor Neurons from Patients with ALS/FTD (ミトコンドリアにおけるカルシウムイオン緩衝能の低下が、C9ORF72とTARDBP(TDP43をコードする遺伝子)の突然変異に関連するALS/FTD患者のiPS由来運動ニューロンの病態と関与する)」という論文で、米国 Nuffield Department of Clinical Neurosciences, University of Oxford の Kevin Talbot のグループ（どういったラボ？→*1）による研究。（論文サイトへのlink→*2）

ALSやアルツハイマー病などの神経変性疾患の原因の1つとして、シナプスにおけるグルタミン酸の回収不全に起因する、グルタミン酸受容体からの持続的なカルシウム流入がアポトーシスを誘導し、神経細胞が脱落することが知られています。この研究ではALS患者由来の神経においてカルシウムの挙動をモニターし、カルシウム流入に対応する細胞側にも問題が起きているという、新規メカニズムを提唱しました。

興味を持たれた方はabstractもどうぞ。

TDP-43 dysfunction is common to 97% of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) cases, including those with mutations in C9orf72. To investigate how C9ORF72 mutations drive cellular pathology in ALS and to identify convergent mechanisms between C9ORF72 and TARDBP mutations, we analyzed motor neurons (MNs) derived from induced pluripotent stem cells (iPSCs) from patients with ALS. C9ORF72 iPSC-MNs have higher Ca2+ release after depolarization, delayed recovery to baseline after glutamate stimulation, and lower levels of calbindin compared with CRISPR/Cas9 genome-edited controls. TARDBP iPS-derived MNs show high glutamate-induced Ca2+ release. We identify here, by RNA sequencing, that both C9ORF72 and TARDBP iPSC-MNs have upregulation of Ca2+-permeable AMPA and NMDA subunits and impairment of mitochondrial Ca2+ buffering due to an imbalance of MICU1 and MICU2 on the mitochondrial Ca2+ uniporter, indicating that impaired mitochondrial Ca2+ uptake contributes to glutamate excitotoxicity and is a shared feature of MNs with C9ORF72 or TARDBP mutations.

(私訳と勝手な注釈) 

TDP-43機能障害は筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者の97％に共通して見られ、その中にはC9ORF72変異を有する患者も含まれている。C9ORF72変異がALSの細胞病理をどのように駆動するかを調べ、C9ORF72とTARDBP変異の間の共通経路を明らかにするために、我々はALS患者のiPSC由来の運動ニューロン（MN）を解析した。C9ORF72 iPSC-MNは、CRISPR/Cas9ゲノム編集されたコントロールと比較して、脱分極後のCa2+放出量が多く、グルタミン酸刺激後のベースラインへの回復が遅れ、Ca結合タンパク質であるcalbindinのレベルが低かった。TARDBP iPS由来のMNはグルタミン酸誘発性Ca2+放出が高い。C9ORF72およびTARDBP iPSC-MNでは、ミトコンドリアCa2+ユニポーター上のMICU1およびMICU2のアンバランスによりミトコンドリアCa2+緩衝機能の障害が生じていること、Ca2+透過性AMPAおよびNMDAサブユニットがアップレギュレーションされていることを、RNAシークエンシングにより明らかにした。このことは、ミトコンドリアのCa2+取り込み障害がグルタミン酸興奮毒性に寄与し、C9ORF72またはTARDBP変異を有するMNに共通する特徴であることを示唆している。

*1:このグループは神経変性疾患の治療標的を探索しているラボのようです。-- The main aim of my research is to identify targets for therapy in motor neuron diseases such as amyotrophic lateral sclerosis and spinal muscular atrophy. In particular, we use laboratory models including motor neurons from induced pluripotent stem cells from patients to understand why motor neuron integrity fails in the presence of certain genetic mutations (eg; TDP-43 or C9orf72 in ALS). We also use these models to identify drug targets. Our work takes place in the context of a larger team of researchers in Oxford interested in translational research in neurodegenerative diseases, and we have many national and international collaborations.--  https://www.ndcn.ox.ac.uk/team/kevin-talbot  より

*2:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213671120301132#!

2020年1月から4月までのアウトプット

こんにちは。今日は少し4ヶ月分のまとめを。

1年の3分の1が終わったわけですが、abst全訳メモの記事数をチェックです。

1月：5本

2月：8本

3月：4本

4月：10本

なるほど！これまで順調にアウトプットのペースが上がって来ています。

個人的にポイントが高いのは、3月にペースが落ちたけれど、4月で倍以上に復活したことです。3日坊主になったとしても、絶対に諦めないという信条が現れている気がします。全然満足できないので、もっと頑張りますがね！

ほぼ毎日更新しています！という宣言にふさわしいペースで論文をよんでいくぞ～。

というかこのコロナ休みを期に、この5月はもっともっと論文読めるはずですね。

ちなみに最近は論文読むだけじゃなくて、こういう時だからこそできることを探してやり始めました。本を読むとか、アニメを見るとか、ゲームをするとか、部屋をきれいにするとか、食事を大切にするとか。。。丁寧に良い時間を過ごしていきたいという考えでいます。

ちょっと先週は色々な締め切りが重なったため忙しくしていましたが、今週からまた頑張ります。

僕ももう2年生になってしまいましたからね。

ストレスを受けたERをER-phagyによって除去することで細胞死を防ぐ (Cell 2017年11月2日号掲載論文)

結論から言うと、マクロファージが細菌を取り込んだ際にERストレスが誘導された後IFN-Ⅰ等の免疫応答が惹起されるが、その過程において、ストレスを受けたERがオートファジーによって取り除かれることで持続的なERストレスおよび細胞死を回避していることを示した論文。

本日は「STING Senses Microbial Viability to Orchestrate Stress-Mediated Autophagy of the Endoplasmic Reticulum (STINGは微生物の生存を感知し小胞体のストレスを媒介したオートファジーを制御する)」という論文で、米国 The Jill Roberts Institute for Research in Inflammatory Bowel Disease, Weill Cornell Medicine, Cornell University の J. Magarian Blander のグループ（どういったラボ？→*1）による研究。（論文サイトへのlink→*2）

興味を持たれた方はabstractもどうぞ。

Constitutive cell-autonomous immunity in metazoans predates interferon-inducible immunity and comprises primordial innate defense. Phagocytes mobilize interferon-inducible responses upon engagement of well-characterized signaling pathways by pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). The signals controlling deployment of constitutive cell-autonomous responses during infection have remained elusive. Vita-PAMPs denote microbial viability, signaling the danger of cellular exploitation by intracellular pathogens. We show that cyclic-di-adenosine monophosphate in live Gram-positive bacteria is a vita-PAMP, engaging the innate sensor stimulator of interferon genes (STING) to mediate endoplasmic reticulum (ER) stress. Subsequent inactivation of the mechanistic target of rapamycin mobilizes autophagy, which sequesters stressed ER membranes, resolves ER stress, and curtails phagocyte death. This vita-PAMP-induced ER-phagy additionally orchestrates an interferon response by localizing ER-resident STING to autophagosomes. Our findings identify stress-mediated ER-phagy as a cell-autonomous response mobilized by STING-dependent sensing of a specific vita-PAMP and elucidate how innate receptors engage multilayered homeostatic mechanisms to promote immunity and survival after infection.

(私訳と勝手な注釈) 

多細胞生物の構成的な細胞自律免疫は、インターフェロン誘導性免疫に先行しており、原始的な自然防衛を構成しています。貪食細胞は、病原体関連分子パターン（PAMP）によるシグナル伝達経路に関与することで、インターフェロン誘導性応答を発現する。感染時の構成的な細胞自律的応答の展開を制御するシグナルは、これまで不明なままであった。本研究では、細胞内の生きている病原体による細胞の危険性を示唆するPAMP（Vita-PAMP）の発現を明らかにした。本研究では、グラム陽性菌に含まれるcyclic-di-adenosine monophosphateがVita-PAMPであることを明らかにし、これがSTINGに感知され、小胞体（ER）ストレスが誘導されることを示した。ERストレスの後、mTORが不活性化不活性化されることでオートファジーが動員され、ストレスを受けた小胞体膜を隔離し、小胞体ストレスを解消し、食細胞の死を抑制する。このオートファジーは、ストレスを受けた小胞体膜を隔離し、小胞体のストレスを解消し、ファゴサイトの死を抑制する。本研究では、ストレスを媒介とした ER ファジーが、特定の vita-PAMP の STING 依存的センシングによって動員される細胞の自律的な応答であることを明らかにし、感染後の免疫と生存を促進するために、自然免疫受容体がどのようにして複数の階層からなる恒常性メカニズムに関与しているのかを明らかにした。

*1:このグループはバクテリア感染における自然免疫を研究しているようです。-- Dr. Blander has developed an Innate Immunity Research Program centered around the function of macrophages and dendritic cells in various settings of infection, cell death, autoimmunity, and cancer. A comparison of how phagocytes tailor their responses to apoptotic cell and microbial cargo has allowed her laboratory to make major strides in understanding the nuances of the differential immune response in the context of enteric infection, intestinal homeostasis, and malignant transformation.-- https://robertsinstitute.weill.cornell.edu/team/julie-magarian-blander-phd より

*2:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867417311285?via%3Dihub#!

ERからのCa漏洩が、糸球体上皮細胞の細胞死を誘導する (PNAS 2019年6月24日号掲載論文)

結論から言うと、ネフローゼ症候群のモデルマウスの糸球体上皮細胞において、RyRのリン酸化を原因とするERからのCaイオン漏洩が起きていることを発見し、その漏洩をストップさせる薬剤を投与することで、ERストレスに起因するネフローゼ症候群を回復できることを示した論文。

本日は「Discovery of endoplasmic reticulum calcium stabilizers to rescue ER-stressed podocytes in nephrotic syndrome (ネフローゼ症候群におけるERストレスを受けたpodocytesをレスキューする小胞体カルシウム安定化剤の発見)」という論文で、米国 Division of Nephrology, Department of Medicine, Washington University School of Medicine の Ying Maggie Chen のグループ（departmentの名前にあるとおり、腎臓の研究をしているグループのようです）による研究。（論文サイトへのlink→*1）

まとめ図のlinkはこちら。
https://www.pnas.org/content/pnas/116/28/14154/F8.large.jpg?width=800&height=600&carousel=1
(元論文のFIg8です)

モデルマウスのRNA-seqから、RyRをターゲットとして取ってきていますが、なぜこのマウスモデルで、RyRのリン酸化レベルが上昇するのでしょう。１番プライマリーな刺激 or １番上流の遺伝子変異が何なのか気になりますね。

それと、イントロによると、RyRの発現は（サブタイプにもよりますが）心臓や筋肉で特に高く、その他の組織ではそこまで高くないそうですので、この論文の結果を他の細胞種にも直接当てはめるのはリスキーな気がしますね。
 

興味を持たれた方はabstractもどうぞ。

Emerging evidence has established primary nephrotic syndrome (NS), including focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), as a primary podocytopathy. Despite the underlying importance of podocyte endoplasmic reticulum (ER) stress in the pathogenesis of NS, no treatment currently targets the podocyte ER. In our monogenic podocyte ER stress-induced NS/FSGS mouse model, the podocyte type 2 ryanodine receptor (RyR2)/calcium release channel on the ER was phosphorylated, resulting in ER calcium leak and cytosolic calcium elevation. The altered intracellular calcium homeostasis led to activation of calcium-dependent cytosolic protease calpain 2 and cleavage of its important downstream substrates, including the apoptotic molecule procaspase 12 and podocyte cytoskeletal protein talin 1. Importantly, a chemical compound, K201, can block RyR2-Ser2808 phosphorylation-mediated ER calcium depletion and podocyte injury in ER-stressed podocytes, as well as inhibit albuminuria in our NS model. In addition, we discovered that mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor (MANF) can revert defective RyR2-induced ER calcium leak, a bioactivity for this ER stress-responsive protein. Thus, podocyte RyR2 remodeling contributes to ER stress-induced podocyte injury. K201 and MANF could be promising therapies for the treatment of podocyte ER stress-induced NS/FSGS.

(私訳と勝手な注釈) 

近年のエビデンスにより、焦点性細分化糸球体硬化症（FSGS）を含む原発性ネフローゼ症候群（NS）が、一次性のポドサイトパチーであることが確立された。NSの発症にはポドサイトの小胞体（ER）ストレスが根本的に重要であるにもかかわらず、現在のところポドサイトERを標的とした治療法はない。我々が開発した単発性ポドサイト小胞体ストレス誘発性NS/FSGSマウスモデルでは、ポドサイト小胞体上の2型リアノジン受容体（RyR2）/カルシウム放出チャネルがリン酸化され、小胞体カルシウム漏出と細胞質カルシウム上昇を引き起こしていた。この細胞内カルシウム恒常性の変化は、カルシウム依存性細胞質プロテアーゼであるカルパイン2の活性化と、その重要な下流基質（アポトーシス分子であるプロカスパーゼ12とポッドサイト細胞骨格タンパク質であるタリン1を含む）の切断につながった。 重要なことに、化学物質K201は、ERストレスを受けたポドサイトにおいて、RyR2-Ser2808リン酸化を介したERカルシウム枯渇とポドサイト傷害をブロックし、我々のNSモデルではアルブミン尿を抑制することができた。さらに、中脳アストロサイト由来神経栄養因子（MANF）が、ストレス応答性タンパク質である RyR2 誘導性 ER カルシウム漏出を回復させることを発見した。このように、ポドサイトのRyR2リモデリングは、ERストレス誘発ポドサイト傷害に寄与している。K201とMANFは、ポドサイトのERストレス誘発性NS/FSGSの治療のための有望な治療法である可能性がある。

*1:https://www.pnas.org/content/116/28/14154#ref-19

ERのCa取り込みが阻害されると細胞膜修復ができず筋ジストロフィー症になる (Cell Death Discovery 2019年7月18日号掲載論文)

結論から言うと、ANO5の変異に起因する筋ジストロフィー症の発症時には、細胞膜修復が阻害されていること示し、その細胞内ではERでのカルシウム取り込みが低下していることを発見した論文。

本日は「Dysregulated calcium homeostasis prevents plasma membrane repair in Anoctamin 5/TMEM16E-deficient patient muscle cells (アノクタミン5/TMEM16E欠損患者の筋肉細胞におけるカルシウムの恒常性の低下が細胞膜修復を妨げる)」という論文で、米国 children's national health system center for genetic medicine research の Jyoti K. Jaiswal のグループ（どういったラボ？→*1）による研究。（論文サイトへのlink→*2）

以前紹介したこちらの論文と同じラボからの報告です。

sudachi.hateblo.jp

今日から始めた新企画で、アブストの内容を僕の手書きでメモしたやつ載せます。後で見返した時の理解度が違うと思います。

興味を持たれた方はabstractもどうぞ。

Autosomal recessive mutations in Anoctamin 5 (ANO5/TMEM16E), a member of the transmembrane 16 (TMEM16) family of Ca2+-activated ion channels and phospholipid scramblases, cause adult-onset muscular dystrophies (limb girdle muscular dystrophy 2L (LGMD2L) and Miyoshi Muscular Dystrophy (MMD3). However, the molecular role of ANO5 is unclear and ANO5 knockout mouse models show conflicting requirements of ANO5 in muscle. To study the role of ANO5 in human muscle cells we generated a myoblast line from a MMD3-patient carrying the c.2272C>T mutation, which we find causes the mutant protein to be degraded. The patient myoblasts exhibit normal myogenesis, but are compromised in their plasma membrane repair (PMR) ability. The repair deficit is linked to the poor ability of the endoplasmic reticulum (ER) to clear cytosolic Ca2+ increase caused by focal plasma membrane injury. Expression of wild-type ANO5 or pharmacological prevention of injury-triggered cytosolic Ca2+ overload enable injured patient muscle cells to repair. A homology model of ANO5 shows that several of the known LGMD2L/MMD3 patient mutations line the transmembrane region of the protein implicated in its channel activity.
These results point to a role of cytosolic Ca2+ homeostasis in PMR, indicate a role for ANO5 in ER-mediated cytosolic Ca2+ uptake and identify normalization of cytosolic Ca2+ homeostasis as a potential therapeutic approach to treat muscular dystrophies caused by ANO5 deficit.

(私訳と勝手な注釈) 

[Ca2+活性化イオンチャネルおよびリン脂質スクランブラーゼから成る、"transmembrane 16（TMEM16）ファミリー"] の一員であるアノオクタミン5（ANO5/TMEM16E）の常染色体劣性突然変異は、成人型筋ジストロフィー（四肢ガードル筋ジストロフィー2L（LGMD2L）および三好筋ジストロフィー（MMD3））の原因となる。しかし、ANO5ノックアウトマウスは樹立されているものの、筋肉におけるANO5の分子的役割は不明である。ヒトの筋細胞におけるANO5の役割を研究するために、私たちはc.2272C>T変異を持つMMD3患者から筋芽細胞株を作製した。この患者の筋芽細胞は正常な筋形成を示すが、細胞膜修復（PMR）能力が低下している。この修復能力の低下は、小胞体が局所的な細胞膜損傷によって生じた細胞質Ca2+の増加を除去する能力の低下と関連していることが明らかになった。野生型ANO5を発現させるか、または傷害を誘発する細胞質Ca2+過負荷を薬理学的に予防することで、傷害を受けた患者の筋細胞の修復が可能になった。(ANO5の相同性モデルは、既知のLGMD2L/MMD3患者変異のいくつかが、そのチャネル活性に関与するタンパク質の膜貫通領域に並んでいることを示している。 )
これらの結果は、PMRにおける細胞質Ca2+ホメオスタシスの重要性、及びANO5がERを介した細胞質Ca2+取り込みに機能していることが示唆された。細胞質Ca2+ホメオスタシスの正常化がANO5欠損に起因する筋ジストロフィーの治療法となる可能性がある。

*1:--- Jyoti researches the cellular mechanism of disease and develop novel treatment approaches. One of his current project is to study the 'Role of mitohondria in repairing injured cells.' ---https://www.researchgate.net/lab/Jyoti-K-Jaiswal-Lab より

*2:https://www.nature.com/articles/s41420-019-0197-z 

ER-phagyはミトコンドリアの酸化的リン酸化レベル, 及びER上で起こるUFM化によって制御される (Cell 2020年3月19日号掲載論文)

結論から言うと、ER-phagyの制御機構として、ミトコンドリアの酸化的リン酸化を阻害するとバルクオートファジーは影響を受けずER-phagyのみが阻害されること、[リボソームタンパク質RPL26] や [ERタンパク質のグリコシル化を担うRibophorin 1] のUFMylationがER-phagyに必要であること、を示した論文。

本日は「A Genome-wide ER-phagy Screen Highlights Key Roles of Mitochondrial Metabolism and ER-Resident UFMylation (ゲノムワイドなER-phagyスクリーニングにより、ミトコンドリア代謝とERにおけるUFMylationの重要な役割が明らかとなった)」という論文で、米国 Innovative Genomics Institute, University of California, Berkeley の Jacob E. Corn のグループ（どういったラボ？→*1）による研究。（論文サイトへのlink→*2）

飢餓によってER-phagyが誘導される際に、アップレギュレーションあるいはダウンレギュレーションされる因子をCRISPRiスクリーニングにより探索ました。オートファジー関連因子やERストレス因子などがヒットした一方で、予想外なことに、ミトコンドリアの酸化的リン酸化に関与する遺伝子とユビキチン様翻訳後修飾であるUFM化 (UFMylation)に関与する遺伝子が同定されたようです。

前者に関しては、酸化的リン酸化を阻害するとバルクオートファジーは影響を受けず、ER-phagyのみが阻害されることが明らかとなりました（ミトコンドリアが機能不全になるとマイトファジーを亢進させたいので、ER-phagyしている場合じゃない、ということ？）。

後者に関して、RPL26やRibophorin 1 (RPN1) がUFMylationされることがER-phagyに必要であること、UFMylation依存性のER-phagyを阻害するとミスフォールドタンパク質が蓄積し、ERストレス応答(UPR)が誘導されることが明らかとなりました。
著者らは、このUFMylationが目印となって、ER-phagyが誘導されるのだろうというモデルを提唱しています。

興味を持たれた方はabstractもどうぞ。

Selective autophagy of organelles is critical for cellular differentiation, homeostasis, and organismal health. Autophagy of the ER (ER-phagy) is implicated in human neuropathy but is poorly understood beyond a few autophagosomal receptors and remodelers. By using an ER-phagy reporter and genome-wide CRISPRi screening, we identified 200 high-confidence human ER-phagy factors. Two pathways were unexpectedly required for ER-phagy. First, reduced mitochondrial metabolism represses ER-phagy, which is opposite of general autophagy and is independent of AMPK. Second, ER-localized UFMylation is required for ER-phagy to repress the unfolded protein response via IRE1α. The UFL1 ligase is brought to the ER surface by DDRGK1 to UFMylate RPN1 and RPL26 and preferentially targets ER sheets for degradation, analogous to PINK1-Parkin regulation during mitophagy. Our data provide insight into the cellular logic of ER-phagy, reveal parallels between organelle autophagies, and provide an entry point to the relatively unexplored process of degrading the ER network.

(私訳と勝手な注釈) 

オルガネラの選択的なオートファジーは、細胞の分化、恒常性維持、および生物の健康に不可欠である。小胞体のオートファジー（ER-phagy）はヒトの神経障害に関与しているが、いくつかのオートファゴソーム受容体やリモデラーを除いてはあまり理解されていない。我々は、ER-phagyレポーターとゲノムワイドCRISPRiスクリーニングを用いて、信頼性の高い200のヒトER-phagy因子を同定した。その結果、予想外に2つの経路がER-phagyに必要とされていた。第一に、ミトコンドリア代謝の低下は、一般的なオートファジーとは逆で、ER-phagyを抑制し、この反応はAMPKに依存しない。第二に、ER-ファジーがIRE1αを介したアンフォールドタンパク応答を抑制するためには、ER局在化UFMylationが必要である。UFL1リガーゼはDDRGK1によってER表面にリクルートされ、RPN1およびRPL26をUFMylateし、分解のためにERシートを優先的に標的化する。この反応はマイトファジー中のPINK1-Parkin制御に類似している。我々のデータは、ER-ファジーのオルガネラオートファジーとの類似性を明らかにし、比較的未解明なことの多いERネットワークの分解プロセスへの入り口を提供している。

*1:このグループはCRISPRの技術開発に注力しているラボのようですね。--The Corn Lab develops and uses next-generation genome editing and regulation technologies. We work on both fundamental biological discovery and potential therapies for human genetic diseases. Our focus is the mechanisms by which cells repair their DNA, maintain and differentiate hematopoietic stem cells, and dispose of entire organelles. Through technology development, mechanistic cellular biochemistry, and translational projects, we are working to unravel complex cellular phenotypes to further biological understanding and improve human health.-- https://cornlab.com/ より

*2:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420301616?via%3Dihub#!

ミトコンドリアの断片化がリソソームの生合成を介して個体レベルの寿命延長に効く (Journal of Cell Biology 2020年4月7日号掲載論文)

結論から言うと、ミトコンドリアの翻訳阻害によるミトコンドリアの断片化および伸長が、リソソソームの生合成とオートファジーに関連する転写因子HLH-30/TFEBを活性化した結果、線虫の寿命が伸びることを示した論文。

本日は「Mitochondrial translation and dynamics synergistically extend lifespan in C. elegans through HLH-30 (ミトコンドリアの翻訳とダイナミクスが、HLH-30を介して相乗的に線虫の寿命を延ばす)」という論文で、オランダ Laboratory Genetic Metabolic Diseases, Amsterdam Gastroenterology and Metabolism, Amsterdam Cardiovascular Sciences, Amsterdam University Medical Centers, University of Amsterdam の Olivier Pluquet のグループ（どういったラボ？→*1）による研究。（論文サイトへのlink→*2）

 ミトコンドリアは、どのようにして、この転写因子をexclusiveに活性化しているのでしょうかね？
mtDNAやCyt Cのようなミトコン内容物?
ROS?
マイトファジーの活性化?
考えてみるとおもしろそうです。
 

興味を持たれた方はabstractもどうぞ。

Mitochondrial form and function are closely interlinked in homeostasis and aging. Inhibiting mitochondrial translation is known to increase lifespan in C. elegans, and is accompanied by a fragmented mitochondrial network. However, whether this link between mitochondrial translation and morphology is causal in longevity remains uncharacterized. Here, we show in C. elegans that disrupting mitochondrial network homeostasis by blocking fission or fusion synergizes with reduced mitochondrial translation to prolong lifespan and stimulate stress response such as the mitochondrial unfolded protein response, UPRMT. Conversely, immobilizing the mitochondrial network through a simultaneous disruption of fission and fusion abrogates the lifespan increase induced by mitochondrial translation inhibition. Furthermore, we find that the synergistic effect of inhibiting both mitochondrial translation and dynamics on lifespan, despite stimulating UPRMT, does not require it. Instead, this lifespan-extending synergy is exclusively dependent on the lysosome biogenesis and autophagy transcription factor HLH-30/TFEB. Altogether, our study reveals the mechanistic crosstalk between mitochondrial translation, mitochondrial dynamics, and lysosomal signaling in regulating longevity.

(私訳と勝手な注釈) 

ミトコンドリアの形態と機能は、ホメオスタシスと老化において密接に関連しています。ミトコンドリアの翻訳を阻害することは、線虫の寿命を延ばすことが知られており、ミトコンドリアの翻訳阻害はミトコンドリアネットワークの断片化を伴います。しかし、このようなミトコンドリア翻訳と形態との関連が長寿の原因となっているかどうかについては、まだ明らかにされていません。ここで、我々は線虫において、分裂や融合の阻害によりミトコンドリアネットワークの恒常性を破壊することが、ミトコンドリア翻訳の減少と相乗的に寿命を延ばし、ミトコンドリアアンフォールドタンパク質応答（UPRMT）などのストレス応答を刺激することを示しました。逆に、分裂と融合を同時に阻害してミトコンドリアネットワークを固定化すると、ミトコンドリア翻訳阻害による寿命の延長が阻害されることを明らかにしました。さらに、ミトコンドリア翻訳とネットワークの両方を阻害することによる寿命の延長効果は、UPRMTを亢進させる一方で、UPRMTを必要としないことを発見しましたた。その代わり、この寿命延長効果は、リソソソームの生合成とオートファジー転写因子HLH-30/TFEBに排他的に依存していることがわかりました。以上のことから、ミトコンドリアの翻訳、ミトコンドリアダイナミクス、リソソソームシグナル伝達が長寿を制御していることが明らかになりました。

*1:このグループはNADやサーチュインなどを中心とした老化研究をしているラボのようですね。scholar.google.com/citations?user=GdeUrx8AAAAJ&hl=en

*2:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5356513/