結論から言うと、ALS患者由来のiPS細胞から分化させた神経において、神経興奮に伴ったCaイオン取り込みの過剰な上昇及び、それが持続することを発見し、そのメカニズムとしてAMPA-R, NMDA-R(細胞膜上のCaイオン取り込みチャネル)の発現量が上昇していること、ミトコンドリアにおけるCaイオンの取り込み不全が起きていることことを示した論文。
本日は「Impairment of Mitochondrial Calcium Buffering Links Mutations in C9ORF72 and TARDBP in iPS-Derived Motor Neurons from Patients with ALS/FTD (ミトコンドリアにおけるカルシウムイオン緩衝能の低下が、C9ORF72とTARDBP(TDP43をコードする遺伝子)の突然変異に関連するALS/FTD患者のiPS由来運動ニューロンの病態と関与する)」という論文で、米国 Nuffield Department of Clinical Neurosciences, University of Oxford の Kevin Talbot のグループ（どういったラボ？→*1）による研究。（論文サイトへのlink→*2）
ALSやアルツハイマー病などの神経変性疾患の原因の1つとして、シナプスにおけるグルタミン酸の回収不全に起因する、グルタミン酸受容体からの持続的なカルシウム流入がアポトーシスを誘導し、神経細胞が脱落することが知られています。この研究ではALS患者由来の神経においてカルシウムの挙動をモニターし、カルシウム流入に対応する細胞側にも問題が起きているという、新規メカニズムを提唱しました。
興味を持たれた方はabstractもどうぞ。
TDP-43 dysfunction is common to 97% of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) cases, including those with mutations in C9orf72. To investigate how C9ORF72 mutations drive cellular pathology in ALS and to identify convergent mechanisms between C9ORF72 and TARDBP mutations, we analyzed motor neurons (MNs) derived from induced pluripotent stem cells (iPSCs) from patients with ALS. C9ORF72 iPSC-MNs have higher Ca2+ release after depolarization, delayed recovery to baseline after glutamate stimulation, and lower levels of calbindin compared with CRISPR/Cas9 genome-edited controls. TARDBP iPS-derived MNs show high glutamate-induced Ca2+ release. We identify here, by RNA sequencing, that both C9ORF72 and TARDBP iPSC-MNs have upregulation of Ca2+-permeable AMPA and NMDA subunits and impairment of mitochondrial Ca2+ buffering due to an imbalance of MICU1 and MICU2 on the mitochondrial Ca2+ uniporter, indicating that impaired mitochondrial Ca2+ uptake contributes to glutamate excitotoxicity and is a shared feature of MNs with C9ORF72 or TARDBP mutations.
(私訳と勝手な注釈)
TDP-43機能障害は筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者の97％に共通して見られ、その中にはC9ORF72変異を有する患者も含まれている。C9ORF72変異がALSの細胞病理をどのように駆動するかを調べ、C9ORF72とTARDBP変異の間の共通経路を明らかにするために、我々はALS患者のiPSC由来の運動ニューロン（MN）を解析した。C9ORF72 iPSC-MNは、CRISPR/Cas9ゲノム編集されたコントロールと比較して、脱分極後のCa2+放出量が多く、グルタミン酸刺激後のベースラインへの回復が遅れ、Ca結合タンパク質であるcalbindinのレベルが低かった。TARDBP iPS由来のMNはグルタミン酸誘発性Ca2+放出が高い。C9ORF72およびTARDBP iPSC-MNでは、ミトコンドリアCa2+ユニポーター上のMICU1およびMICU2のアンバランスによりミトコンドリアCa2+緩衝機能の障害が生じていること、Ca2+透過性AMPAおよびNMDAサブユニットがアップレギュレーションされていることを、RNAシークエンシングにより明らかにした。このことは、ミトコンドリアのCa2+取り込み障害がグルタミン酸興奮毒性に寄与し、C9ORF72またはTARDBP変異を有するMNに共通する特徴であることを示唆している。
*1:このグループは神経変性疾患の治療標的を探索しているラボのようです。-- The main aim of my research is to identify targets for therapy in motor neuron diseases such as amyotrophic lateral sclerosis and spinal muscular atrophy. In particular, we use laboratory models including motor neurons from induced pluripotent stem cells from patients to understand why motor neuron integrity fails in the presence of certain genetic mutations (eg; TDP-43 or C9orf72 in ALS). We also use these models to identify drug targets. Our work takes place in the context of a larger team of researchers in Oxford interested in translational research in neurodegenerative diseases, and we have many national and international collaborations.-- https://www.ndcn.ox.ac.uk/team/kevin-talbot より
*2:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213671120301132#!
