ERのCa取り込みが阻害されると細胞膜修復ができず筋ジストロフィー症になる (Cell 2020年3月19日号掲載論文)



本日は「Dysregulated calcium homeostasis prevents plasma membrane repair in Anoctamin 5/TMEM16E-deficient patient muscle cells (アノクタミン5/TMEM16E欠損患者の筋肉細胞におけるカルシウムの恒常性の低下が細胞膜修復を妨げる)」という論文で、米国 children's national health system center for genetic medicine research の Jyoti K. Jaiswal のグループ(どういったラボ?→*1)による研究。(論文サイトへのlink→*2








Autosomal recessive mutations in Anoctamin 5 (ANO5/TMEM16E), a member of the transmembrane 16 (TMEM16) family of Ca2+-activated ion channels and phospholipid scramblases, cause adult-onset muscular dystrophies (limb girdle muscular dystrophy 2L (LGMD2L) and Miyoshi Muscular Dystrophy (MMD3). However, the molecular role of ANO5 is unclear and ANO5 knockout mouse models show conflicting requirements of ANO5 in muscle. To study the role of ANO5 in human muscle cells we generated a myoblast line from a MMD3-patient carrying the c.2272C>T mutation, which we find causes the mutant protein to be degraded. The patient myoblasts exhibit normal myogenesis, but are compromised in their plasma membrane repair (PMR) ability. The repair deficit is linked to the poor ability of the endoplasmic reticulum (ER) to clear cytosolic Ca2+ increase caused by focal plasma membrane injury. Expression of wild-type ANO5 or pharmacological prevention of injury-triggered cytosolic Ca2+ overload enable injured patient muscle cells to repair. A homology model of ANO5 shows that several of the known LGMD2L/MMD3 patient mutations line the transmembrane region of the protein implicated in its channel activity.
These results point to a role of cytosolic Ca2+ homeostasis in PMR, indicate a role for ANO5 in ER-mediated cytosolic Ca2+ uptake and identify normalization of cytosolic Ca2+ homeostasis as a potential therapeutic approach to treat muscular dystrophies caused by ANO5 deficit.


[Ca2+活性化イオンチャネルおよびリン脂質スクランブラーゼから成る、"transmembrane 16(TMEM16)ファミリー"] の一員であるアノオクタミン5(ANO5/TMEM16E)の常染色体劣性突然変異は、成人型筋ジストロフィー(四肢ガードル筋ジストロフィー2L(LGMD2L)および三好筋ジストロフィー(MMD3))の原因となる。しかし、ANO5ノックアウトマウスは樹立されているものの、筋肉におけるANO5の分子的役割は不明である。ヒトの筋細胞におけるANO5の役割を研究するために、私たちはc.2272C>T変異を持つMMD3患者から筋芽細胞株を作製した。この患者の筋芽細胞は正常な筋形成を示すが、細胞膜修復(PMR)能力が低下している。この修復能力の低下は、小胞体が局所的な細胞膜損傷によって生じた細胞質Ca2+の増加を除去する能力の低下と関連していることが明らかになった。野生型ANO5を発現させるか、または傷害を誘発する細胞質Ca2+過負荷を薬理学的に予防することで、傷害を受けた患者の筋細胞の修復が可能になった。(ANO5の相同性モデルは、既知のLGMD2L/MMD3患者変異のいくつかが、そのチャネル活性に関与するタンパク質の膜貫通領域に並んでいることを示している。 )

*1:--- Jyoti researches the cellular mechanism of disease and develop novel treatment approaches. One of his current project is to study the 'Role of mitohondria in repairing injured cells.' --- より