結論から言うと、マクロファージが細菌を取り込んだ際にERストレスが誘導された後IFN-Ⅰ等の免疫応答が惹起されるが、その過程において、ストレスを受けたERがオートファジーによって取り除かれることで持続的なERストレスおよび細胞死を回避していることを示した論文。
本日は「STING Senses Microbial Viability to Orchestrate Stress-Mediated Autophagy of the Endoplasmic Reticulum (STINGは微生物の生存を感知し小胞体のストレスを媒介したオートファジーを制御する)」という論文で、米国 The Jill Roberts Institute for Research in Inflammatory Bowel Disease, Weill Cornell Medicine, Cornell University の J. Magarian Blander のグループ（どういったラボ？→*1）による研究。（論文サイトへのlink→*2）
興味を持たれた方はabstractもどうぞ。
Constitutive cell-autonomous immunity in metazoans predates interferon-inducible immunity and comprises primordial innate defense. Phagocytes mobilize interferon-inducible responses upon engagement of well-characterized signaling pathways by pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). The signals controlling deployment of constitutive cell-autonomous responses during infection have remained elusive. Vita-PAMPs denote microbial viability, signaling the danger of cellular exploitation by intracellular pathogens. We show that cyclic-di-adenosine monophosphate in live Gram-positive bacteria is a vita-PAMP, engaging the innate sensor stimulator of interferon genes (STING) to mediate endoplasmic reticulum (ER) stress. Subsequent inactivation of the mechanistic target of rapamycin mobilizes autophagy, which sequesters stressed ER membranes, resolves ER stress, and curtails phagocyte death. This vita-PAMP-induced ER-phagy additionally orchestrates an interferon response by localizing ER-resident STING to autophagosomes. Our findings identify stress-mediated ER-phagy as a cell-autonomous response mobilized by STING-dependent sensing of a specific vita-PAMP and elucidate how innate receptors engage multilayered homeostatic mechanisms to promote immunity and survival after infection.
(私訳と勝手な注釈)
多細胞生物の構成的な細胞自律免疫は、インターフェロン誘導性免疫に先行しており、原始的な自然防衛を構成しています。貪食細胞は、病原体関連分子パターン（PAMP）によるシグナル伝達経路に関与することで、インターフェロン誘導性応答を発現する。感染時の構成的な細胞自律的応答の展開を制御するシグナルは、これまで不明なままであった。本研究では、細胞内の生きている病原体による細胞の危険性を示唆するPAMP（Vita-PAMP）の発現を明らかにした。本研究では、グラム陽性菌に含まれるcyclic-di-adenosine monophosphateがVita-PAMPであることを明らかにし、これがSTINGに感知され、小胞体（ER）ストレスが誘導されることを示した。ERストレスの後、mTORが不活性化不活性化されることでオートファジーが動員され、ストレスを受けた小胞体膜を隔離し、小胞体ストレスを解消し、食細胞の死を抑制する。このオートファジーは、ストレスを受けた小胞体膜を隔離し、小胞体のストレスを解消し、ファゴサイトの死を抑制する。本研究では、ストレスを媒介とした ER ファジーが、特定の vita-PAMP の STING 依存的センシングによって動員される細胞の自律的な応答であることを明らかにし、感染後の免疫と生存を促進するために、自然免疫受容体がどのようにして複数の階層からなる恒常性メカニズムに関与しているのかを明らかにした。
*1:このグループはバクテリア感染における自然免疫を研究しているようです。-- Dr. Blander has developed an Innate Immunity Research Program centered around the function of macrophages and dendritic cells in various settings of infection, cell death, autoimmunity, and cancer. A comparison of how phagocytes tailor their responses to apoptotic cell and microbial cargo has allowed her laboratory to make major strides in understanding the nuances of the differential immune response in the context of enteric infection, intestinal homeostasis, and malignant transformation.-- https://robertsinstitute.weill.cornell.edu/team/julie-magarian-blander-phd より
*2:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867417311285?via%3Dihub#!
