ERストレスセンサーがER-PM間MCSを調節する (Molecular Cell 2017年3月2日号掲載論文)

結論から言うと、ERストレスセンサーであるPERKがアクチン結合タンパク質フィラミンAと相互作用していることを同定し、ER Ca欠乏・細胞質 Caリッチな状況で、PERK-FLNA相互作用がER-PM間MCS形成を促進することを示した論文。

 

本日は「The ER Stress Sensor PERK Coordinates ER-Plasma Membrane Contact Site Formation through Interaction with Filamin-A and F-Actin Remodeling (ERストレスセンサーPERKは、フィラミンAとの相互作用およびFアクチンリモデリングを通してER-PM膜接触部位形成を調整する」という論文で、ベルギー Laboratory of Cell Death Research and Therapy, Department of Cellular and Molecular Medicine, KU Leuven の Dr. Patrizia Agostinis のグループによる研究。(論文サイトへのlink→*1

 

やっぱりコンタクトサイトの議論をしたいときに、細胞骨格の話は外せないなぁと思いました。 

 

 

興味を持たれた方はabstractもどうぞ。

Loss of ER Ca2+ homeostasis triggers endoplasmic reticulum (ER) stress and drives ER-PM contact sites formation in order to refill ER-luminal Ca2+. Recent studies suggest that the ER stress sensor and mediator of the unfolded protein response (UPR) PERK regulates intracellular Ca2+ fluxes, but the mechanisms remain elusive. Here, using proximity-dependent biotin identification (BioID), we identified the actin-binding protein Filamin A (FLNA) as a key PERK interactor. Cells lacking PERK accumulate F-actin at the cell edges and display reduced ER-PM contacts. Following ER-Ca2+ store depletion, the PERK-FLNA interaction drives the expansion of ER-PM juxtapositions by regulating F-actin-assisted relocation of the ER-associated tethering proteins Stromal Interaction Molecule 1 (STIM1) and Extended Synaptotagmin-1 (E-Syt1) to the PM. Cytosolic Ca2+ elevation elicits rapid and UPR-independent PERK dimerization, which enforces PERK-FLNA-mediated ER-PM juxtapositions. Collectively, our data unravel an unprecedented role of PERK in the regulation of ER-PM appositions through the modulation of the actin cytoskeleton.

(私訳と勝手な注釈) 

ER Ca 2+ホメオスタシスの喪失(ERにおけるCaイオン濃度の低下)は、小胞体(ER)ストレスを引き起こし、ER内腔Ca 2+を補充するためにER-PM膜接触部位(MCS)の形成を促進します。最近の研究では、小胞体ストレスセンサー、および変性タンパク質応答(UPR)のメディエーターたんぱく質であるPERKが、細胞内Ca 2+フラックスを調節していることが報告されていますが、その詳細なメカニズムは明らかとなっていません。本研究では、近接依存性ビオチン識別(BioID)法を使用して、主要なPERK相互作用因子としてアクチン結合タンパク質フィラミンA(FL​​NA)を同定しました。 PERKを欠く細胞は、細胞縁にF-アクチンを蓄積し、ER-PM接触の減少を示します。 ERにおけるCa2 +の枯渇により、PERK-FLNA相互作用が誘導され、[ER関連テザリングタンパク質: StromalInteraction Molecule 1(STIM1)およびExtended Synaptotagmin-1(E- Syt1)]の再配置をF-actinを介して調節することにより、ER-PM間MCSが拡大します。サイトゾルのCa 2+上昇は、迅速かつUPRに依存しないPERKの二量化を誘導し、PERK-FLNAを介したER-PM間MCSを増強します。以上より、これらのデータは、アクチン細胞骨格の変調を介したER-PM間MCSの調節におけるPERKの意外な役割を明らかにしました。