結論から言うと、Bcl-2を過剰発現するとERのCaイオン濃度が低下し、ERからのCa放出刺激が起こった際にもミトコンドリア、及び細胞質に過剰なCaイオンが放出されることを防いでいることを示した論文。
本日は「The Ca2+ concentration of the endoplasmic reticulum is a key determinant of ceramide-induced apoptosis: significance for the molecular mechanism of Bcl-2 action (小胞体のCa2+濃度がセラミド誘発アポトーシスの鍵を握る：Bcl-2作用の分子機構への意義）」という論文で、イタリア Department of Biomedical Sciences and CNR Center for the Study of Biomembranes, University of Padova の Rosario Rizzuto のグループによる研究。（論文サイトへのlink→*1）
Bcl-2の抗アポトーシス作用は、BAXのアポトーシス作用を阻害することのみに起因するものだと思っていました[*BAXは、細胞質からミトコンドリアに移行し、ミトコンドリア外膜の透過によってミトコンドリアからのチトクロームcの放出を誘導することで、細胞をアポトーシスに導く。これが、BAXのアポトーシス作用。Bcl-2はBAXと結合することでこの作用を阻害すると考えられている。]。しかし、ミトコンドリアへのカルシウム転移を制御することでも抗アポトーシスにはたらいている点が興味深かったです。
ちなみに、老化細胞ではBcl-2が高発現しており、アポトーシス抵抗性を示すそうです。では、老化細胞のERはカルシウム不足なのでしょうか。
興味を持たれた方はabstractもどうぞ。
The mechanism of action of the anti-apoptotic oncogene Bcl-2 is still largely obscure. We have recently shown that the overexpression of Bcl-2 in HeLa cells reduces the Ca2+ concentration in the endoplasmic reticulum ([Ca2+]er) by increasing the passive Ca2+ leak from the organelle. To investigate whether this Ca2+ depletion is part of the mechanism of action of Bcl-2, we mimicked the Bcl-2 effect on [Ca2+]er by different pharmacological and molecular approaches. All conditions that lowered [Ca2+]er protected HeLa cells from ceramide, a Bcl-2-sensitive apoptotic stimulus, while treatments that increased [Ca2+]er had the opposite effect. Surprisingly, ceramide itself caused the release of Ca2+ from the endoplasmic reticulum and thus [Ca2+] increased both in the cytosol and in the mitochondrial matrix, paralleled by marked alterations in mitochondria morphology. The reduction of [Ca2+]er levels, as well as the buffering of cytoplasmic [Ca2+] changes, prevented mitochondrial damage and protected cells from apoptosis. It is therefore concluded that the Bcl-2-dependent reduction of [Ca2+]er is an important component of the anti-apoptotic program controlled by this oncogene.
(私訳と勝手な注釈)
抗アポトーシス腫瘍遺伝子Bcl-2の作用機序については、まだほとんど解明されていません。著者らは最近、HeLa細胞においてBcl-2を過剰発現させると、小胞体からの受動的なCa2+の漏出が増加することにより、小胞体内のCa2+濃度（[Ca2+]er）が低下することを明らかにしました。このCa2+枯渇がBcl-2の作用機序の一部であるかどうかを調べるために、異なる薬理学的・分子学的アプローチでBcl-2の[Ca2+]erに対する効果を模倣しました。その結果、[Ca2+]erを低下させた条件では、Bcl-2感受性のアポトーシス刺激であるセラミドからHeLa細胞がアポトーシスを回避しましたが、[Ca2+]erを増加させた条件では逆の効果が得られました。驚くべきことに、セラミド自体が小胞体からのCa2+の放出を引き起こしており、その結果、細胞質とミトコンドリアマトリックスの両方でのCa2+濃度が上昇し、ミトコンドリアの形態に著しい変化が見られました。[Ca2+]erレベルの低下は、細胞質の[Ca2+]変化の緩衝作用だけでなく、ミトコンドリアの損傷を防ぎ、アポトーシスから細胞を保護しました。したがって、Bcl-2依存的な[Ca2+]erの減少は、この癌遺伝子によって制御される抗アポトーシスプログラムの重要な構成要素であると結論づけられました。
