結論から言うと、がん遺伝子誘発性細胞老化（OIS）状態において、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ(PDH)が活性化し、TCAサイクルが亢進して細胞にストレスがかかっていることを示した論文。
本日は「A key role for mitochondrial gatekeeper pyruvate dehydrogenase in oncogene-induced senescence (がん遺伝子誘発性細胞老化（OIS）におけるミトコンドリアゲートキーパーピルビン酸デヒドロゲナーゼの重要な役割)」という論文で、オランダ Division of Molecular Oncology, The Netherlands Cancer Institute の Dr. Daniel S. Peeper のグループによる研究。（論文サイトへのlink→*1）
ピルビン酸デヒドロゲナーゼは、ピルビン酸をアセチルCoAに変換する経路の酵素で、解糖系とクエン酸回路（TCA回路）を繋げる役割を果たします。細胞老化と代謝の関係について知らなかったので、こちらの総説をやこちらの総説を読みました。
発がん遺伝子ストレスで酸化ストレスを引き起こしてチェックポイントを止めているという現象の間にはPDHの活性化が重要ということですね。
アブストを読んでいて、細胞老化と細胞のがん化が綱引きをしているようなイメージができました。
逆に、PDHを抑制すると酸化ストレスが減るので細胞老化は起きないけれど、発がん遺伝子ストレスでそのままがん化してしまうという感じでしょうか。
（レビューを読んで思ったことですが、解糖系を亢進させると細胞老化や酸化ストレスが抑圧されるとのことなので、解糖系とTCAサイクルはしっかり別で考えないといけませんね。）
興味を持たれた方はabstractもどうぞ。
In response to tenacious stress signals, such as the unscheduled activation of oncogenes, cells can mobilize tumour suppressor networks to avert the hazard of malignant transformation. A large body of evidence indicates that oncogene-induced senescence (OIS) acts as such a break, withdrawing cells from the proliferative pool almost irreversibly, thus crafting a vital pathophysiological mechanism that protects against cancer1,2,3,4,5. Despite the widespread contribution of OIS to the cessation of tumorigenic expansion in animal models and humans, we have only just begun to define the underlying mechanism and identify key players6. Although deregulation of metabolism is intimately linked to the proliferative capacity of cells7,8,9,10, and senescent cells are thought to remain metabolically active11, little has been investigated in detail about the role of cellular metabolism in OIS. Here we show, by metabolic profiling and functional perturbations, that the mitochondrial gatekeeper pyruvate dehydrogenase (PDH) is a crucial mediator of senescence induced by BRAFV600E, an oncogene commonly mutated in melanoma and other cancers. BRAFV600E-induced senescence was accompanied by simultaneous suppression of the PDH-inhibitory enzyme pyruvate dehydrogenase kinase 1 (PDK1) and induction of the PDH-activating enzyme pyruvate dehydrogenase phosphatase 2 (PDP2). The resulting combined activation of PDH enhanced the use of pyruvate in the tricarboxylic acid cycle, causing increased respiration and redox stress. Abrogation of OIS, a rate-limiting step towards oncogenic transformation, coincided with reversion of these processes. Further supporting a crucial role of PDH in OIS, enforced normalization of either PDK1 or PDP2 expression levels inhibited PDH and abrogated OIS, thereby licensing BRAFV600E-driven melanoma development. Finally, depletion of PDK1 eradicated melanoma subpopulations resistant to targeted BRAF inhibition, and caused regression of established melanomas. These results reveal a mechanistic relationship between OIS and a key metabolic signalling axis, which may be exploited therapeutically.
(私訳と勝手な注釈)
がん遺伝子の予定外の活性化などによる持続的なストレス信号に応答して、細胞は腫瘍抑制経路を動員して悪性形質転換（*がん化）の危険を回避しています。がん遺伝子誘発性細胞老化（OIS）はそのような危機回避として作用し、増殖プールから細胞増殖を不可逆的に停止するという多くの証拠があり、OISは生体をがんから保護する重要な病態生理学的メカニズムです。動物モデルおよびヒトの腫瘍形成拡大の停止においてOISが重要な役割を果たしている一方で、根底にあるメカニズム、主要な構成因子は特定され始めたばかりです。代謝の調節解除は細胞の増殖能と密接に関連しており（*例えばがん細胞では代謝の規制が解除されるので、無限に増殖してしまうということ）、老化細胞は代謝的に活性を持つと考えられていますが、OISにおける細胞代謝の役割についてはほとんど研究されていません。この論文では、代謝物プロファイリングと機能的欠損実験により、ミトコンドリアゲートキーパーであるピルビン酸デヒドロゲナーゼ（PDH）が、メラノーマや他の癌で一般的に変異する癌遺伝子であるBRAF(V600E)によって誘導される老化の、重要なメディエーターであることを示します。 BRAF(V600E)によって細胞老化が起きる際、「PDHを阻害する酵素であるピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ1（PDK1）の抑制」と「PDHを活性化する酵素であるピルビン酸デヒドロゲナーゼホスファターゼ2（PDP2）の誘導」が同時に引き起こされました（*PDHのブレーキを外してアクセルも踏む、という状況）。その結果、PDHの複合活性化により、TCAサイクルでのピルビン酸の使用が強化され、呼吸および酸化還元ストレスが増加しました。発癌性形質転換への律速段階であるOISの廃止は、これらのプロセスの逆の反応が起きました。PDK1またはPDP2の発現レベルを強制的にノーマライズすると、PDHが阻害されることでOISが停止し、BRAF(V600E)によるメラノーマが発生しました。PDK1を欠損させると、標的BRAF阻害に耐性を示す黒色腫亜集団を根絶し、すでに確立した黒色腫を抑圧しました。これらの結果は、OISと重要な代謝シグナル伝達軸との間の関係を明らかにしており、これは治療的に活用することができるかもしれません。
