結論から言うと、ERストレス誘導薬剤により細胞老化様の表現型も誘導されることを示し、ERストレス関連たんぱく質ATF6αをKDすることで細胞老化時の細胞形態の肥大化・扁平化をキャンセルできることを示した論文。
本日は「ATF6α regulates morphological changes associated with senescence in human fibroblasts (ATF6αはヒト線維芽細胞の老化に伴う形態変化を制御す)」という論文で、フランス Université de Lille, Institut Pasteur de Lille, CNRS UMR8161, Mechanisms of Tumourigenesis and Targeted Therapies の Olivier Pluquet のグループ（どういったラボ？→*1）による研究。（論文サイトへのlink→*2）
視覚的なまとめはこちら。
論文のFig6より引用。
うーん、fig5のBのフローサイトメトリーで細胞の大きさを測った結果が微妙なので、本当なのかなぁ？という印象でした。ところで、細胞老化で細胞が大きくなるのって、もうメカニズム明らかになっていたんでしたっけ。浸透圧とかがかわるのかな。
興味を持たれた方はabstractもどうぞ。
Cellular senescence is known as an anti-tumor barrier and is characterized by a number of determinants including cell cycle arrest, senescence associated β-galactosidase activity and secretion of pro-inflammatory mediators. Senescent cells are also subjected to enlargement, cytoskeleton-mediated shape changes and organelle alterations. However, the underlying molecular mechanisms responsible for these last changes remain still uncharacterized. Herein, we have identified the Unfolded Protein Response (UPR) as a player controlling some morphological aspects of the senescent phenotype. We show that senescent fibroblasts exhibit ER expansion and mild UPR activation, but conserve an ER stress adaptive capacity similar to that of exponentially growing cells. By genetically invalidating the three UPR sensors in senescent fibroblasts, we demonstrated that ATF6α signaling dictates senescence-associated cell shape modifications. We also show that ER expansion and increased secretion of the pro-inflammatory mediator IL6 were partly reversed by silencing ATF6α in senescent cells. Moreover, ATF6α drives the increase of senescence associated-β-galactosidase activity. Collectively, these findings unveil a novel and central role for ATF6α in the establishment of morphological features of senescence in normal human primary fibroblasts.
(私訳と勝手な注釈)
細胞老化はがん化を防ぐバリアとして知られており、細胞周期の停止、SA-β-ガラクトシダーゼ活性、および炎症性メディエーター[*炎症を促進するサイトカインなど]の分泌を含む多くの因子によって特徴づけられます。老化細胞はまた、肥大化、細胞骨格を介した形状変化、オルガネラの変化を呈します。しかし、これらの変化を引き起こす分子機構は未だ解明されていません。この論文で著者らは、Unfolded Protein Response (UPR) が、老化細胞が示す形態学的な表現型を制御していることを明らかにしました。著者らは、老化した線維芽細胞がERの拡張と軽度のUPR活性化を示す一方で、増殖能を持つ細胞と同様のERストレス適応活性 (ER stress adaptive capacity)を維持していることを示しました。また、ATF6αをサイレンシングすることで、老化に関連した細胞形状の変化を抑制が抑制されることが明らかとなりました。さらに、ATF6αが、老化細胞におけるSA-β-ガラクトシダーゼ活性の増加を促進することを明らかにしました。これらの知見により、正常ヒト初代線維芽細胞における老化の形態学的特徴の確立におけるATF6αの新規かつ中心的な役割が示されました。
*1:--- 私の研究全体の目的は、細胞の老化（老化）や腫瘍の発生・進行に伴うタンパク質の恒常性の制御における、分泌経路の第一コンパートメントである小胞体（小胞体）の役割と、小胞体から発せられる経路を理解することにあります。 --- https://pro.univ-lille.fr/olivier-pluquet/ より引用したものをDeep Lにかけてみました。フランス語からの訳も結構いけるんですねぇ。Deep Lすごい。このグループは小胞体と細胞老化の関係を研究しているグループのようです。
