結論から言うと、細胞外ヒアルロン酸を感知してUPRERを誘導する新規ERストレス経路を同定し、鍵となるTMEM2タンパク質の過剰発現が寿命の延伸や病原体抵抗性につながることを示した論文。
2019年1月10日号のCellに掲載の「The Hyaluronidase, TMEM2, Promotes ER Homeostasis and Longevity Independent of the UPRER. (ヒアルロニダーゼであるTMEM2は、UPRERに依存しないERホメオスタシスと寿命を促進する)」という論文で、米国University of California, BerkeleyのDr. Andrew Dillinらによる研究。*1
追記：CellからPreview記事（他の研究グループによる解説的なもの？）も出ています。
興味を持たれた方はabstractもどうぞ。
Cells have evolved complex mechanisms to maintain protein homeostasis, such as the UPRER, which are strongly associated with several diseases and the aging process. We performed a whole-genome CRISPR-based knockout (KO) screen to identify genes important for cells to survive ER-based protein misfolding stress. We identified the cell-surface hyaluronidase (HAase), Transmembrane Protein 2 (TMEM2), as a potent modulator of ER stress resistance. The breakdown of the glycosaminoglycan, hyaluronan (HA), by TMEM2 within the extracellular matrix (ECM) altered ER stress resistance independent of canonical UPRER pathways but dependent upon the cell-surface receptor, CD44, a putative HA receptor, and the MAPK cell-signaling components, ERK and p38. Last, and most surprisingly, ectopic expression of human TMEM2 in C. elegans protected animals from ER stress and increased both longevity and pathogen resistance independent of canonical UPRER activation but dependent on the ERK ortholog mpk-1 and the p38 ortholog pmk-1.
(私訳と勝手な注釈)
細胞は、UPRER等をはじめとして、タンパク質恒常性を維持するために複雑なメカニズムを進化させてきました。UPRERは、いくつかの病気や老化の進行に強く関連しています。本研究では、CRISPRベースのWholeゲノムノックアウト（KO）スクリーニングにより、ERベースのタンパク質ミスフォールディングストレスから生き残るために細胞にとって重要な遺伝子を特定しました。細胞表面ヒアルロニダーゼ（HAase）であるTransmembrane protein 2（TMEM2）を、ERストレス耐性の強力なモジュレーターとして同定しました。TMEM2は、細胞外マトリックス（ECM）に存在するグリコサミノグリカンの一種であるヒアルロン酸（HA）の分解により、canonicalなUPRER経路とはindependentに、細胞表面のHA受容体と推定されているCD44および、ERKやp38というMAPKシグナルに依存するERストレス耐性が変化しました。最後に、そして最も驚くべきことに、C. elegansにおけるヒトTMEM2の過剰発現は、個体をERストレスから保護し、canonicalなUPRER活性化とは無関係に、ERKオーソログmpk-1および、p38オーソログpmk-1に依存して寿命と病原体耐性の両方を亢進させました。
