結論から言うと、メラノーマに対して、MFN2は腫瘍の成長・転移を抑える方向にはたらいており、MFN2に直接結合してユビキチン化を行うParkinをKOすることにより、腫瘍を抑えることができることを示した論文。
ということで今回abstractを全訳するのは、 2018年7月5日Cancer Lettersにオンライン掲載の「Deficiency of parkin suppresses melanoma tumor development and metastasis through inhibition of MFN2 ubiquitination. (パーキンの欠損は、MFN2ユビキチン化の阻害につながり、メラノーマ腫瘍の発生および転移を抑制する。)」という論文で、韓国 Chungbuk National University の Dr. Jin Tae Hongの仕事である。*1
Abstract
Parkin, a critical gene of Parkinson's disease, is involved in the development of numerous cancers. However, the effect of parkin deficiency on melanoma growth and metastasis has not been reported. We showed that the tumor size and number of surface lung metastases, and expression of tumor growth and metastasis marker proteins were significantly lower in parkin-KO mice than those observed in non-transgenic controls. In an in vitro study, we also showed that parkin siRNA inhibited cell growth and migration of B16F10 and SK-Mel-28cells. Parkin-specific ubiquitination of mitofusin-2 (MFN2) was decreased in tumors and metastasized lung tissues of parkin-KO mice. Moreover, we showed that parkin directly binds and ubiquitinates MFN2. Knockdown of MFN2 decreased the expression of Bax and apoptotic cell death, but increased that of Bcl2 and apoptotic cancer cell death. However, these effects were reversed by knockdown of parkin. Conversely, inhibitory effects on melanoma growth and migration of parkin siRNA were reversed by MFN2 siRNA. These data indicate that melanoma development was inhibited in parkin-KO mice through maintaining of MFN2 level by inhibition of ubiquitinating ability of parkin.
私訳と勝手な注釈。パーキンソン病にクリティカルな遺伝子であるParkinは、多数の癌の発生にも関与している。しかし、パーキン欠乏症がメラノーマ[*ほくろのがん]の成長および転移に与える影響は報告されていない。著者らは、Parkin-KOマウスにおいて、腫瘍の大きさおよび肺表面転移の数、および腫瘍増殖、転移マーカータンパク質の発現が、非トランスジェニックのコントロールと比べて有意に低かったことを示した。in vitroの実験では、Parkin siRNAがB16F10およびSK-Mel-28細胞の細胞増殖および遊走を阻害することも示した。[*Paikin-KO, KDにより腫瘍が弱くなる]Parkin-KOマウスの腫瘍および転移がみられる肺組織では、Parikinによりユビキチン化されたmitofusin-2（MFN2）が減少していた。さらに著者らは、ParkinがMFN2に直接的に結合しユビキチン化することも示した。 MFN2のノックダウンは、Baxの発現およびアポトーシスを減少させたが、Bcl2およびアポトーシス性癌細胞死の発現を増加させた。しかし、Parkinのノックダウンはこれらと逆の効果を示した。[*MFN2-KDでアポトーシス減少、がん細胞死は亢進。Parkinでは逆の効果]対照的に、MFN2 siRNAは、メラノーマ成長および移動に対するParkin siRNAの阻害効果と逆の効果を示した。[*MFN2-KDでメラノーマ成長して、転移促進。Parkinでは逆の効果]これらのデータは、Parkin-KOマウスにおいて、Parkinのユビキチン化能力の阻害によってMFN2レベルを維持することによってメラノーマの発達が阻害されたことを示している。
昨日の記事でMfn2とがんに関する論文を読んだ。
それに続いてもう1本ということでこちらの論文。
少しややこしい。ParkinをKOすることによって、MFN2がユビキチン化されなくなって分解されなくなるので、腫瘍の成長・転移が抑えられるということ。
一方で、MFNをKDすると、正常細胞のアポトーシスが減少して腫瘍の細胞死は増加するので、強い腫瘍が残るけど、それを殺す機構ははたらくということか。
ちなみに、先行研究でわかっていることは、MFN2はがん抑制遺伝子であり、Parkin dependentの形で、3つのユビキチン化モチーフによって制御されているそうな。
以前の記事で、ParkinによるMFN2のユビキチン化がER-ミトコンドリアの相互作用に与える影響についての論文を紹介したのでそちらも参考に。
