膵臓がん細胞におけるMfn2のインパクト (International Journal of Oncology 2018年4月26日オンライン掲載論文)

結論から言うと、膵臓がんの治療法として、miR-125aを導入することによりがん細胞で異常に発現しているMfn2の発現量を下げ、アポトーシスを亢進、転移を抑制させることを提案した論文。

 

ということで今回abstractを全訳するのは、 2018年9月3日International Journal of Oncologyにオンライン掲載の「miR-125a induces apoptosis, metabolism disorder and migrationimpairment in pancreatic cancer cells by targeting Mfn2-related mitochondrial fission. (miR-125aは、Mfn2に関連したミトコンドリア分裂を標的とすることによって、膵臓がん細胞においてアポトーシス代謝障害および移動障害を誘導する。)」という論文で、中国 Chinese PLA General Hospital, Beijing の Dr. Rong Liuの仕事である。*1

 

Abstract

Mitochondrial fission is important for the development and progression of pancreatic cancer (PC). However, little is known regarding its role in pancreatic cancer apoptosis, metabolism and migration. In the current study, the mechanism by which mitochondrial fission modifies the biological characteristics of PC was explored. MicroRNA‑125a (miR‑125a) had the ability to inhibit mitochondrial fission and contributed to cellular survival. Suppressed mitochondrial fission led to a reduction in mitochondrial debris, preserved the mitochondrial membrane potential, inhibited mitochondrial permeability transition pore opening, ablated cytochrome c leakage into the cytoplasm and reduced the pro‑apoptotic protein contents, finally blocking mitochondria related apoptosis pathways. Furthermore, defective mitochondrial fission induced by miR‑125a enhanced mitochondria‑dependent energy metabolism by promoting activity of electron transport chain complexes. Furthermore, suppressed mitochondrial fission also contributed to PANC‑1 cell migration by preserving the F‑actin balance. Furthermore, mitofusin 2 (Mfn2), the key defender of mitochondrial fission, is involved in inhibition of miR125a‑mediated mitochondrial fission. Low contents of miR‑125a upregulated Mfn2 transcription and expression, leading to inactivation of mitochondrial fission. Ultimately, the current study determined that miR‑125a and Mfn2 are regulated by hypoxia‑inducible factor 1 (HIF1). Knockdown of HIF1 reversed miR‑125a expression, and therefore, inhibited Mfn2 expression, leading to activation of mitochondrial fission. Collectively, the present study demonstrated mitochondrial fission as a tumor suppression process that is regulated by the HIF/miR‑125a/Mfn2 pathways, acting to restrict PANC‑1 cell survival, energy metabolism and migration, with potential implications for novel approaches for PC therapy.

 

私訳と勝手な注釈。ミトコンドリア分裂は、膵臓癌(PC)の発生および進行にとって重要である。しかしながら、膵臓癌アポトーシス代謝および転移における、ミトコンドリア分裂の役割に関してはほとんど知られていない。この研究では、ミトコンドリア分裂がPCの生物学的特性を改変するメカニズムについての調査が行われた。 MicroRNA-125a(miR-125a)は、ミトコンドリア分裂を阻害する能力を有し、細胞生存に寄与した。ミトコンドリア分裂の抑制は、ミトコンドリアの断片化を抑制し、ミトコンドリア膜電位を保存し、ミトコンドリア透過性移行孔開口の抑制によってシトクロムcの細胞質への漏出の抑制し、アポトーシス促進タンパク質量の減少をもたらし、最終的にミトコンドリア関連アポトーシス経路を阻止した。さらに、miR-125aによって誘発されたミトコンドリア分裂の欠落は、電子輸送鎖複合体の活性を促進することによってミトコンドリア依存性エネルギー代謝を増強した。さらに、抑制されたミトコンドリア分裂は、F-アクチン平衡を維持することによってPANC-1細胞[*膵臓がん細胞]の移動にも寄与した。さらに、ミトコンドリア分裂の防御因子として鍵となるミトフシン2(Mfn2)は、miR125a媒介ミトコンドリア分裂の阻害に関与していることが明らかとなった。 miR-125aのレベルが通常より低くなることで、Mfn2の転写および発現がアップレギュレートし、ミトコンドリア分裂の不活性化に至る。最終的に著者らは、miR-125aおよびMfn2が低酸素誘導因子1(HIF1)によって調節されることを明らかにした。 HIF1のノックダウンはmiR-125a発現を抑制し、したがってMfn2発現を阻害し、ミトコンドリア分裂の活性化を導く。まとめると、本研究は、PANC-1細胞の生存、エネルギー代謝および遊走を制限するように作用するHIF / miR-125a / Mfn2経路によって調節される腫瘍抑制プロセスとしてミトコンドリア分裂を提案し、これが膵臓がん療法の新規アプローチとなり得るだろう。

 

 

がん細胞が異常に増殖できるように、miR-125aというmiRNAのレベルを下げ、Mfn2の発現を上げることでミトコンドリア周りを活性化させているということ。今回もMfn2が生体内にとって大切なはたらきをしていることがわかった。

 

Mfn2が大切という以前の記事はこちら。

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