ミトコン由来のROSを基点としたCaイオン動態の制御と心不全との関連 (PNAS 2015年9月8日号掲載論文)

 結論から言うと、筋小胞体のRyRからのCaイオン漏洩→ミトコンドリアにおけるCaイオン過剰→ミトコンドリア機能不全→心不全発症という流れで病態の分子メカニズムを提唱した論文。

 

今年読んだ1番好きな論文のエントリを書いていて少し滞りがちでしたが、今日からアブストメモを再開していきます。(3日坊主でも大丈夫。モチベや忙しさには波があるので、月に30記事分のアウトプットがあればヨシ!)

本日は「Mitochondrial calcium overload is a key determinant in heart failure (ミトコンドリアのカルシウム過負荷は心不全の決定的な要因である)」という論文で、米国 ニューヨーク  Department of Physiology and Cellular Biophysics, College of Physicians & Surgeons, Columbia University Medical Center の Dr. Gaetano Santulli のグループによる研究。(論文サイトへのlink→*1

 

心不全の分子機構に迫った論文です。

心不全のモデルを用いて、ミトコンドリアのCaイオン過剰が起きていることと、そのCaイオンが筋小胞体のRyR由来であることが示されます。

実は話はそれだけではなく、ミトコンドリアがCaイオン過剰になって機能不全に陥るとROSの産生が上昇し、そのROSがRyRの翻訳後修飾を変化させるという考察が書かれていました。ROSによるRyRの翻訳後修飾の変化により、筋小胞体からのCaイオンの漏洩がされに増すそうです(つまり、SRとミトコンドリアの間で、ある種のフィードバックループが形成されている…!)。面白いです。

 

興味を持たれた方はabstractもどうぞ。

Calcium (Ca2+) released from the sarcoplasmic reticulum (SR) is crucial for excitation–contraction (E–C) coupling. Mitochondria, the major source of energy, in the form of ATP, required for cardiac contractility, are closely interconnected with the SR, and Ca2+ is essential for optimal function of these organelles. However, Ca2+ accumulation can impair mitochondrial function, leading to reduced ATP production and increased release of reactive oxygen species (ROS). Oxidative stress contributes to heart failure (HF), but whether mitochondrial Ca2+ plays a mechanistic role in HF remains unresolved. Here, we show for the first time, to our knowledge, that diastolic SR Ca2+ leak causes mitochondrial Ca2+ overload and dysfunction in a murine model of postmyocardial infarction HF. There are two forms of Ca2+ release channels on cardiac SR: type 2 ryanodine receptors (RyR2s) and type 2 inositol 1,4,5-trisphosphate receptors (IP3R2s). Using murine models harboring RyR2 mutations that either cause or inhibit SR Ca2+ leak, we found that leaky RyR2 channels result in mitochondrial Ca2+ overload, dysmorphology, and malfunction. In contrast, cardiac-specific deletion of IP3R2 had no major effect on mitochondrial fitness in HF. Moreover, genetic enhancement of mitochondrial antioxidant activity improved mitochondrial function and reduced posttranslational modifications of RyR2 macromolecular complex. Our data demonstrate that leaky RyR2, but not IP3R2, channels cause mitochondrial Ca2+ overload and dysfunction in HF.

(私訳と勝手な注釈) 

筋小胞体(SR)から放出されるカルシウム(Ca2 +)は、興奮収縮(excitation–contraction: E–C)カップリングに重要です。心臓の収縮に必要なATPというエネルギーの、主要な源であるミトコンドリアはSRと密接に相互接続されており、Ca2 +はこれらのオルガネラの最適な機能に不可欠です。ただし、Ca 2+の蓄積はミトコンドリアの機能を損ない、ATPの生成を減少させ、活性酸素種(ROS)の放出を増加させることがあります。酸化ストレスは心不全(HF)に寄与しますが、ミトコンドリアのCa2 +が心不全においてどのような役割を果たすかは明らかになっていません。ここでは、心筋梗塞HFのマウスモデルにおいて、弛緩時の*2 筋小胞体からの Ca 2+リークがミトコンドリアCa 2+過負荷と機能障害を引き起こすことを、(著者らの知る限りで)初めて示しています。心臓SRには2種類のCa​​2 +放出チャネルがあります。2型リアノジン受容体(RyR2s)と2型イノシトール1,4,5-三リン酸受容体(IP3R2s)です。 SR Ca2 +リークを引き起こす、または阻害するRyR2変異を含むマウスモデルを使用して、リークのあるRyR2チャンネルがミトコンドリアのCa2 +過負荷、形態異常、および機能不全を引き起こすことがわかりました。対照的に、IP3R2を心臓特異的に欠損させても、HFのミトコンドリアの機能に大きな影響はありませんでした。さらに、ミトコンドリアの抗酸化活性を遺伝学的な手法で強化することにより、ミトコンドリア機能が改善され、RyR2高分子複合体の翻訳後修飾が減少しました。これらのデータは、IP3R2ではなく、漏洩RyR2チャネルがHFでミトコンドリアのCa2 +過負荷と機能障害を引き起こすことを示しています。

*1:Mitochondrial calcium overload is a key determinant in heart failure | PNAS

*2:筋肉はよく知らないので間違ってるかも