結論から言うと、BAK/BAXが既知のミトコンドリア外膜のシトクロムCなどの透過性を上げる役割だけでなく、ERカルシウム濃度を維持することでもアポトーシスを制御していることを示した論文。
本日は「BAX and BAK Regulation of Endoplasmic Reticulum Ca2+: A Control Point for Apoptosis (小胞体Ca 2+のBAXおよびBAKによる調節：アポトーシスの制御点)」という論文で、イタリア Department of Biomedical Sciences, University of Padova の Dr. Stanley J. Korsmeyer のグループによる研究。（論文サイトへのlink→*1）
2003年と結構古い上に、1500以上引用されているので当たり前すぎる話かもしれませんが、たまには温故知新ということで選びました。内容的な面からだと、僕にとってはBAX/BAKはミトコンドリアにおけるアポトーシス制御因子という印象が強かったので、ERのカルシウムを制御するという点に興味を持ちました。
この論文では、BAK/BAXの欠損でERの静止カルシウム濃度が低下すること、このERでのカルシウム濃度の維持がアポトーシス誘導に必要であることが示されています。
教科書に載っているような有名なタンパク質というのは、思っているよりもマルチに機能を持っていて、全貌を理解しようとするにはやはり複雑です。（だからおもしろい...！！）
興味を持たれた方はabstractもどうぞ。
BAX and BAK are “multidomain” proapoptotic proteins that initiate mitochondrial dysfunction but also localize to the endoplasmic reticulum (ER). Mouse embryonic fibroblasts deficient for BAX and BAK (DKO cells) were found to have a reduced resting concentration of calcium in the ER ([Ca2+]er) that results in decreased uptake of Ca2+ by mitochondria after Ca2+ release from the ER. Expression of SERCA (sarcoplasmic-endoplasmic reticulum Ca2+ adenosine triphosphatase) corrected [Ca2+]er and mitochondrial Ca2+ uptake in DKO cells, restoring apoptotic death in response to agents that release Ca2+ from intracellular stores (such as arachidonic acid, C2-ceramide, and oxidative stress). In contrast, targeting of BAX to mitochondria selectively restored apoptosis to “BH3-only” signals. A third set of stimuli, including many intrinsic signals, required both ER-released Ca2+ and the presence of mitochondrial BAX or BAK to fully restore apoptosis. Thus, BAX and BAK operate in both the ER and mitochondria as an essential gateway for selected apoptotic signals.
(私訳と勝手な注釈)
ＢＡＸおよびＢＡＫは、アポトーシス誘導「マルチドメイン」タンパク質で、ミトコンドリアの外膜に穴を形成することで知られているが、小胞体（ＥＲ）にも局在する。 BAXおよびBAKを欠くマウス胚性線維芽細胞（DKO細胞）は、ERにおけるカルシウムの静止濃度が低下し、ERからミトコンドリアへのCa2 +の取り込みが減少することがわかりました。 SERCA（筋小胞体Ca2 +アデノシントリホスファターゼ）*2の発現により、DKO細胞における[Ca2 +] erおよびミトコンドリアのCa2 +取り込みがレスキューされ、細胞内ストアからCa2 +を放出させる薬剤（アラキドン酸、C2-セラミド、酸化ストレスなど）への応答性が回復し、アポトーシスが誘導されました。対照的に、ミトコンドリアへBAXの標的化をすることで、「BH3-only」シグナルに対してのアポトーシスが誘導されました。多くの内因性シグナルを含む刺激セットでは、アポトーシス応答を完全に回復させるために、ER放出Ca2 +とミトコンドリアBAXまたはBAKの両方が必要でした。したがって、BAXとBAKは、ERとミトコンドリアの両方において、selectiveなアポトーシスシグナルに対するハブとしての重要な機能を担います。
