結論から言うと、神経変性疾患の原因遺伝子SLC25A46はミトコンドリアトランスポーターファミリーに属するが、トランスポーターの機能とは別に、クリステ形成に関与するタンパク質と複合体を形成することが、疾患の分子病態を考える上で重要であることを示唆した論文。
ということで今回abstractを全訳するのは、 2018年9月3日Human Mutationにオンライン掲載の「Insights into the genotype-phenotype correlation and molecular function of SLC25A46. (SLC25A46の遺伝子型 - 表現型の相関と分子機能についての洞察。)」という論文で、米国 University of Miami の Dr. Stephan Zuchnerの仕事である。*1
Abstract
Recessive SLC25A46 mutations cause a spectrum of neurodegenerative disorders with optic atrophy as a core feature. We report a patient with optic atrophy, peripheral neuropathy, ataxia, but not cerebellar atrophy, who is on the mildest end of the phenotypic spectrum. By studying seven different non-truncating mutations, we found that the stability of the SLC25A46 protein inversely correlates with the severity of the disease and the patient's variant does not markedly destabilize the protein. SLC25A46 belongs to the mitochondrial transporter family, but it is not known to have transport function. Apart from this possible function, SLC25A46 forms molecular complexes with proteins involved in mitochondrial dynamics and cristae remodeling. We demonstrate that the patient's mutation directly affects the SLC25A46 interaction with MIC60. Furthermore, we mapped all of the reported substitutions in the protein onto a 3D model and found that half of them fall outside of the signature carrier motifs associated with transport function. We thus suggest that there are two distinct molecular mechanisms in SLC25A46-associated pathogenesis, one that destabilizes the protein while the other alters the molecular interactions of the protein. These results have the potential to inform clinical prognosis of such patients and indicate a pathway to drug target development.
(私訳と勝手な注釈)
SLC25A46突然変異は、常染色体劣性遺伝の様式で、神経変性障害のスペクトラム[*単一ではなく様々な障害という意味でスペクトラムという単語が用いられている]を引き起こし、視神経萎縮を臨床表現型の特徴とする。著者らは、視神経萎縮、末梢神経障害、運動失調を有するが、小脳萎縮を示さない患者を報告した。これは患者が示す表現型のスペクトラムにおいて最も軽度な状態である。 7つの異なるミスセンス突然変異の解析により、SLC25A46タンパク質の安定性は疾患の重篤度と負の相関を示し、患者の変異体がタンパク質を著しく不安定化させることはないことが明らかとなった。 SLC25A46は、ミトコンドリアトランスポーターファミリーに属するが、輸送機能を有することは知られていない。トランスポーターという機能とは別に、SLC25A46はミトコンドリアダイナミクスおよびクリステリモデリングに関与するタンパク質と分子複合体を形成する。著者らは、患者の突然変異がMIC60[*MICOS複合体(クリステを形成するのに必要)の構成タンパク質]とSLC25A46の相互作用に直接的に影響を及ぼすことを示す。さらに著者らは、タンパク質中のアミノ酸配列の中で、報告された全ての置換を3Dモデル上にマッピングし、それらの半分が輸送機能に関連するシグネチャーキャリアモチーフ[*輸送体としての目印となる配列]の外にあることを見出した。従って、これらの結果はSLC25A46が関与する疾患の原因には2つの異なる分子機構があることを示唆している。1つ目の仮説はタンパク質が不安定化されてしまうこと、もう1つはタンパク質の分子相互作用が変化することによるもの。これらの結果が患者に対する臨床予後診断や、薬剤標的開発への経路探索に貢献する可能性がある。
以前のこちらの記事で紹介したSLC25A46が再び登場。
SLC25A46がミトコンドリアダイナミクスやクリステ形成に必須のタンパク質と相互作用しているのはこちらの先行研究でも示されていたが、実際に患者さんに起きている突然変異のレベルでみても、トランスポーターとしてのはたらきというよりはむしろ、ミトコンドリア関連タンパク質との相互作用が重要だということが示唆された。
