結論から言うと、小胞体とミトコンドリアの接触部位で、Ca2+イオンが小胞体からミトコンドリアに輸送される分子メカニズムとして、PINK1が小胞体とミトコンドリアの連結度合いに対してポジティブに、Miroがネガティブにはたらいていることを示し、ミトコンドリアにおけるCa2+イオンを適切なレベルに戻すことが、神経変性疾患モデルの表現型をレスキューすることを示した論文。
ということで今回abstractを全訳するのは、2018年9月5日のPNASにオンライン掲載の「Altered ER–mitochondria contact impacts mitochondria calcium homeostasis and contributes to neurodegeneration in vivo in disease models. (ER-ミトコンドリア連結部位の異常は、ミトコンドリアのCa恒常性に影響を与え、疾患モデルにおける生体内での神経変性に寄与する。)」という論文で、米国 Stanford University School of Medicine の Dr. Bingwei Luの仕事である。*1
Abstract
Calcium (Ca2+) homeostasis is essential for neuronal function and survival. Altered Ca2+homeostasis has been consistently observed in neurological diseases. How Ca2+homeostasis is achieved in various cellular compartments of disease-relevant cell types is not well understood. Here we show in Drosophila Parkinson’s disease (PD) models that Ca2+ transport from the endoplasmic reticulum (ER) to mitochondria through the ER–mitochondria contact site (ERMCS) critically regulates mitochondrial Ca2+ (mito-Ca2+) homeostasis in dopaminergic (DA) neurons, and that the PD-associated PINK1 protein modulates this process. In PINK1 mutant DA neurons, the ERMCS is strengthened and mito-Ca2+ level is elevated, resulting in mitochondrial enlargement and neuronal death. Miro, a well-characterized component of the mitochondrial trafficking machinery, mediates the effects of PINK1 on mito-Ca2+ and mitochondrial morphology, apparently in a transport-independent manner. Miro overexpression mimics PINK1 loss-of-function effect, whereas inhibition of Miro or components of the ERMCS, or pharmacological modulation of ERMCS function, rescued PINK1 mutant phenotypes. Mito-Ca2+ homeostasis is also altered in the LRRK2-G2019S model of PD and the PAR-1/MARK model of neurodegeneration, and genetic or pharmacological restoration of mito-Ca2+ level is beneficial in these models. Our results highlight the importance of mito-Ca2+ homeostasis maintained by Miro and the ERMCS to mitochondrial physiology and neuronal integrity. Targeting this mito-Ca2+homeostasis pathway holds promise for a therapeutic strategy for neurodegenerative diseases
(私訳と勝手な注釈)
カルシウム（Ca2+）恒常性は、ニューロン機能および生存に必須である。Ca2+恒常性が変化してしまうことは、神経変性疾患で一般的に観察されている。疾患に関連する細胞の様々な細胞内構成要素において、Ca2+恒常性がどのように維持されるのかは十分に理解されていない。この論文では、小胞体（ER）とミトコンドリアの接触部位（ERMCS）を介した小胞体（ER）からミトコンドリアへのCa 2+輸送が、ドーパミン作動性ニューロン（DAニューロン）におけるミトコンドリアのCa2+（mito-Ca2+）の恒常性を調節するために重要であり、PDに関連するPINK1タンパク質がこのプロセスを調整していることが、ショウジョウバエのPDモデルにおいて示された。PINK1に突然変異を持つDAニューロンでは、ERMCSが強化され（つまりERとミトコンドリアの連結度合いが高まり）、mito-Ca2+レベルが上昇し、ミトコンドリアの肥大化および神経細胞死が生じる。ミトコンドリア輸送タンパク質として、よく特徴付けられた構成要素であるMiroは、明らかに輸送に依存しない様式で、PINK1のmito-Ca2+およびミトコンドリア形態への効果に影響を与える。 Miro過剰発現はPINK1機能喪失と似た影響を示し、MiroまたはERMCS構成要素の阻害またはERMCS機能を薬理学的に調整することは、PINK1変異体の表現型をレスキューした。Mito-Ca2+恒常性は、PDモデルであるLRRK2-G2019Sモデルおよび神経変性疾患モデルであるPAR-1 / MARKモデルにおいても異常になっており、Mito-Ca2+レベルを遺伝学的または薬理学的に回復させることは、これらのモデルにおいて有益である。以上の結果は、ミトコンドリアと神経の生理を完全な状態に維持するために、MiroとERMCSによって、mito-Ca2+恒常性を保つことの重要性を強調している。このmito-Ca2+恒常性の経路を標的とすることは、神経変性疾患の治療戦略のための有望な候補となる。
今回は追加で以下も。
Significance
Ca2+ regulates cellular metabolism, proliferation, and differentiation. Ca2+ homeostasis is critical for cellular function and health. Mitochondria help buffer transient Ca2+ elevations and prevent cell death induced by Ca2+ overload. Mito-Ca2+ is also required for optimal activity of certain key mitochondrial functions, such as oxidative phosphorylation and metabolism. Thus, mito-Ca2+ homeostasis assumes central roles in cellular health. Endoplasmic reticulum (ER) and mitochondria make intimate contacts and exchange molecules such as Ca2+ and lipids. We find that ER-to-mitochondria Ca2+ transfer is important for mito-Ca2+ homeostasis and that the conserved Miro protein is critically involved. We show that mito-Ca2+ homeostasis is disrupted in neurodegenerative disease models and its restoration is beneficial. Our findings have important implications for therapeutic intervention of neurodegenerative diseases.
(私訳と勝手な注釈)
Ca2+は、細胞の代謝、増殖、分化を調節する。Ca2+の恒常性は、細胞の機能と健康に重要である。ミトコンリアは、一時的に起きてしまったCa2+上昇を和らげ、過剰なCa2+による細胞死の誘導を防いでいる。Mito-Ca2+は、酸化的リン酸化や代謝などの特定の重要なミトコンドリア機能が最適な活性を持つために必要である。Mito-Ca2+ホメオスタシスは、細胞の健康のために中心的な役割を担っている。小胞体（ER）およびミトコンドリアは、密接に接触しており、Ca2+および脂質などの分子を交換している。著者らは、ERからミトコンドリアへのCa2+の移動が、Mito-Ca2+ホメオスタシスにとって重要であり、進化的に保存されたタンパク質であるMiroが関与していることを見出した。著者らはmito-Ca2+の恒常性が神経変性疾患モデルにおいて障害を受けており、それを回復させることが有益であることを示した。これらの知見は、神経変性疾患の治療に重大な意味を有する。
以前の記事で、脂質という観点から、 適切なミトコンドリア-ERの距離感というものがパーキンソン病に大切ということを示した論文を紹介した。*2
今回の論文も、適切なミトコンドリア-ERの距離感というものがパーキンソン病に大切という主張に変わりはないが、Caイオンの輸送に着目して行われた研究である点が面白い。
また、昨日の記事で示した通り、Miroというタンパク質はミトコンドリア輸送のアダプターとしてはたらく。
今回の論文で、Miroの新たな機能として、ERからミトコンドリアへのCaイオンの取り込みにネガティブにはたらく、ということが示されたのは驚きだ。
ERとミトコンドリアの距離感を保つ分子メカニズムについて、より詳しく知りたい場合は、こちらの論文も参考にしたい。
ERとミトコンドリアの相互作用について、様々な知見が蓄積してきていて、おもしろい流れが来ていると感じる。
