Hippo経路のYapがNMJの形成と再生の機能を持つ。 (Journal of Neuroscience 2017年2月17日オンライン掲載論文)

結論から言うと、Yapが神経筋接合部の形態形成と再生にポジティブにはたらく因子であることを示し、その機能にはHippo下流に存在するWntシグナル*1が必要であることを提案した論文。

 

ということで今回abstractを全訳するのは、 2017年2月17日Journal of Neuroscienceにオンライン掲載の「Muscle Yap Is a Regulator of Neuromuscular Junction Formation and Regeneration. (筋肉のYapは、神経筋接合部の形成と再生の調節因子である。)」という論文で、米国 Medical College of Georgia, Augusta University の Dr. Lin Meiの仕事である。*2

  

abstract

Yes-associated protein (Yap) is a major effector of the Hippo pathway that regulates cell proliferation and differentiation during development and restricts tissue growth in adult animals. However, its role in synapse formation remains poorly understood. In this study, we characterized Yap's role in the formation of the neuromuscular junction (NMJ). In HSA-Yap-/- mice where Yap was mutated specifically in muscle cells, AChR clusters were smaller and were distributed in a broader region in the middle of muscle fibers, suggesting that muscle Yap is necessary for the size and location of AChR clusters. In addition, HSA-Yap-/- mice also exhibited remarkable presynaptic deficits. Many AChR clusters were not or less covered by nerve terminals; miniature endplate potential frequency was reduced, which was associated with an increase in paired-pulse facilitation, indicating structural and functional defects. In addition, muscle Yap mutation prevented reinnervation of denervated muscle fibers. Together, these observations indicate a role of muscle Yap in NMJ formation and regeneration. We found that β-catenin was reduced in the cytoplasm and nucleus of mutant muscles, suggesting compromised β-catenin signaling. Both NMJ formation and regeneration deficits of HSA-Yap-/- mice were ameliorated by inhibiting β-catenin degradation, further corroborating a role of β-catenin or Wnt-dependent signaling downstream of Yap to regulate NMJ formation and regeneration.

(私訳と勝手な注釈) 

Yes-associated protein(Yap)は、発生中の細胞増殖と分化を調節し、成体動物の組織成長を制御するHippo経路の主要なエフェクターである。しかし、シナプス形成におけるその役割はあまり理解されていない。この論文では、神経筋接合部(NMJ)の形態形成におけるYapの役割を特徴付けた。 Yapが筋肉細胞特異的に変異を持つ、HSA-Yap-/-マウスでは、AChRクラスターがより小さく、筋線維の中央のより広い領域に分布したことから、筋肉におけるYapがAChRクラスターのサイズおよび位置決定に必要であることが示唆された。さらに、HSA-Yap-/-マウスも顕著なプレシナプスにおける障害を示した。そこでは多くのAChRクラスターが、神経末端に覆われておらず (または減少しており)、小型の終板電位の周波数が減少していた。これはペアードパルス促進の増加に関連しており、構造的および機能的欠陥を示唆する。さらに、筋肉におけるYap突然変異は、神経を除かれた筋肉線維に対してもう一度神経を分布させることを妨げた。これらの所見は、NMJ形成および再生における筋肉Yapの役割を示している。著者らは、β-カテニンが変異が起きた筋肉の細胞質および核において減少し、β-カテニンシグナル伝達が損なわれていることも示唆した。 HSA-Yap-/-マウスのNMJ形成および再生欠損の両方は、β-カテニン分解を阻害することによって改善され、さらに、β-カテニンまたはYapの下流に存在するWnt依存性シグナル伝達がNMJ形成および再生を制御しているということを裏付けた。

 

 

昨日に引き続き、Hippoに関連する論文。

 

以前のこちらの記事で、

sudachi.hateblo.jp

神経筋接合部のシナプスブートンに必要不可欠なStripという遺伝子がHippo経路を負に制御しており、このStripがなくなると Hippo経路のwtsが活性化してしまい、その下流の遺伝子の作用で、シナプスブートン発生が乱れることが示された、という論文を紹介した。

今回の論文では、対照的にYap (=哺乳類のYki) そのものが、Wntの制御によって、NMJ形態形成に極めて重要なはたらきをしていることが示された。

 

つまり結論は昨日の記事と同じで、Hippo経路を変に活性化させても不活化させても結局ダメ、ということになった。

 

またWntシグナリングと聞くと、細胞非自立的なUPRmtを引き起こす、"マイトカイン"の正体もWntシグナリングなのではないか、というこちらの論文を思い出す。

sudachi.hateblo.jp

Wntシグナル、Hippoシグナル、少しずつ重要性がわかるようになってきた。