結論から言うと、NAD+の補填または消費抑制が、「NAD+レベル上昇→Sirt1活性上昇→ミトコンドリア関連タンパク質を脱アセチル化により活性化→COXの活性回復」という経路で、Sco2ミトコンドリア病マウスモデルの表現型をレスキューすることを示した論文。
ということで今回abstractを全訳するのは、2014年6月3日号Cell Metabolismに掲載の「NAD(+)-dependent activation of Sirt1 corrects the phenotype in a mouse model of mitochondrial disease. (NAD(+)に依存したSirt1の活性化は、ミトコンドリア病マウスモデルの表現型をレスキューする。)」という論文で、イタリアInstitute of Research and Treatment (IRCCS) のDr. Massimo Zevianiの仕事である。*1
論文の視覚的なイメージがこちら。
graphical abstract
abstract
Mitochondrial disorders are highly heterogeneous conditions characterized by defects of the mitochondrial respiratory chain. Pharmacological activation of mitochondrial biogenesis has been proposed as an effective means to correct the biochemical defects and ameliorate the clinical phenotype in these severely disabling, often fatal, disorders. Pathways related to mitochondrial biogenesis are targets of Sirtuin1, a NAD(+)-dependent protein deacetylase. As NAD(+) boosts the activity of Sirtuin1 and other sirtuins, intracellular levels of NAD(+) play a key role in the homeostatic control of mitochondrial function by the metabolic status of the cell. We show here that supplementation with nicotinamide riboside, a natural NAD(+) precursor, or reduction of NAD(+) consumption by inhibiting the poly(ADP-ribose) polymerases, leads to marked improvement of the respiratory chain defect and exercise intolerance of the Sco2 knockout/knockin mouse, a mitochondrial disease model characterized by impaired cytochrome c oxidase biogenesis. This strategy is potentially translatable into therapy of mitochondrial disorders in humans.
(私訳と勝手な注釈)
ミトコンドリア病は、ミトコンドリア呼吸鎖の欠陥を特徴とする非常に不均一な状態を伴う疾患である。ミトコンドリア生合成の薬理学的な活性化は、しばしば致命的な疾患における、生化学的な障害や臨床表現型をレスキューする有効な手段として提案されている。ミトコンドリア生合成に関連する経路は、NAD(+)依存性タンパク質脱アセチル化酵素であるSirtuin1*2の標的である。NAD(+)はSirtuin1および他のサーチュインの活性を高めるので、NAD(+)の細胞内レベルは、細胞の代謝状態に基づいたミトコンドリア機能の恒常性制御に重要な役割を果たす。著者らは、天然NAD(+)前駆体であるニコチンアミドリボシドの補填またはポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼを阻害によるNAD(+)消費抑制が、ミトコンドリア呼吸鎖の障害および、シトクロムcオキシダーゼの生合成障害が特徴のミトコンドリア病疾患モデルSco2ノックアウト/ノックインマウス*3の運動機能障害に対する、著しい改善を示した。この戦略をヒトにおけるミトコンドリア障害の治療に応用できるかもしれない。
ミトコンドリア病をレスキューするための方策として、NAD+の補填 or 消費抑制はどうか？ということを検討した論文で、マウスでこれだけきれいな結果が得られているからには、様々な他のミトコンドリア病原因遺伝子の機能低下による表現型や、実際の患者さんへの応用が期待できる。
一方で、Pgc1αの活性は転写後に修飾をうけるため、transcriptレベルでは変化なかったことを示し、予想通りの結果が得られたと結論しているが、graphical abstractに載せる程の強調したい結果なら、アセチル化のレベルなどの方法で活性をきちんと定量した方が良いのではないか、と疑問が残った。
*1:https://www.cell.com/article/S1550-4131(14)00164-8/abstract
*2:サーチュインはHDACの1種
*3:SCO2のマウスモデルについて、完全nullのKOは胚性致死で死んでしまうが、KOした上でmutationを持つSCO2をKIすると、運動機能とCOXの活性が落ちて、解析に使える。
