結論から言うと、CMT2型、FTD-ALSなどの様々な疾患と関連するCHCHD10の機能解析を行い、ミトコンドリアDNAの損傷や呼吸鎖複合体の活性低下、MICOSの崩壊、「シトクロムc放出の抑制→アポトーシス阻害」によって疾患になること示した論文。
ということで今回abstractを全訳するのは、2015年12月14日EMBO Molecular Medicineにオンライン掲載の「CHCHD10 mutations promote loss of mitochondrial cristae junctions with impaired mitochondrial genome maintenance and inhibition of apoptosis. (CHCHD10突然変異は、ミトコンドリアゲノムの維持およびアポトーシスの阻害を伴うミトコンドリアクリステ接合部の喪失を促進する。)」という論文で、フランスNice Sophia-Antipolis UniversityのDr. Véronique Paquis-Flucklingerの仕事である。*1
論文の視覚的なイメージがこちら。
Synopsis
abstract
CHCHD10-related diseases include mitochondrial DNA instability disorder, frontotemporal dementia-amyotrophic lateral sclerosis (FTD-ALS) clinical spectrum, late-onset spinal motor neuropathy (SMAJ), and Charcot–Marie–Tooth disease type 2 (CMT2). Here, we show that CHCHD10 resides with mitofilin, CHCHD3 and CHCHD6 within the “mitochondrial contact site and cristae organizing system” (MICOS) complex. CHCHD10 mutations lead to MICOS complex disassembly and loss of mitochondrial cristae with a decrease in nucleoid number and nucleoid disorganization. Repair of the mitochondrial genome after oxidative stress is impaired in CHCHD10 mutant fibroblasts and this likely explains the accumulation of deleted mtDNA molecules in patient muscle. CHCHD10 mutant fibroblasts are not defective in the delivery of mitochondria to lysosomes suggesting that impaired mitophagy does not contribute to mtDNA instability. Interestingly, the expression of CHCHD10 mutant alleles inhibits apoptosis by preventing cytochrome c release. (introから追記) Our findings support previous studies suggesting that, in some ALS models, motor neuron death can occur via caspase-independent apoptotic mechanisms.
(私訳と勝手な注釈)
CHCHD10遺伝子が関連する疾患には、ミトコンドリアDNAの安定性に障害を受ける疾患、前頭側頭型認知症 - 筋萎縮性側索硬化症（FTD-ALS）、後期発症脊髄運動ニューロパチー（SMAJ）およびCharcot-Marie-Tooth disease 2型（CMT2）が含まれる。この論文では、"ミトコンドリア接触部位およびクリステ組織形成系" (MICOS)*2 複合体内において、CHCHD10がmitofilin*3、CHCHD3およびCHCHD6と共に存在することが示された。 CHCHD10突然変異は、MICOS複合体の崩壊およびミトコンドリアクリステの喪失をもたらし、核様体*4数を減少させ、核様体アセンブリを乱れさせる。CHCHD10突然変異線維芽細胞では酸化ストレスにさらされたミトコンドリアゲノムが適切に修復されないことがわかり、患者の筋肉における欠失mtDNAの蓄積メカニズムとしても、同様の機構が保存されていることが示唆された。CHCHD10突然変異繊維芽細胞では、ミトコンドリアのリソソームへの輸送に異常がなく、これは障害を受けたマイトファジーがmtDNAの安定性に寄与しないことを示唆している。興味深いことに、CHCHD10突然変異対立遺伝子の発現は、シトクロムc放出を抑制することによってアポトーシスを阻害する。 (introから追記) 以上の知見は、いくつかのALS modelにおいて、カスパーゼ非依存的なアポトーシスが起こるという先行研究を支持する。*5
MICOSについての理解を深めたいと思い読んでみたが、具体的にMICOSについて掘り下げることはなかった点は残念だった。しかし、ミトコンドリア異常が原因となる神経変性疾患について、1つの遺伝子に着目して機能解析を行った論文として参考にするには良い例だと感じた。1つ引っかかったのが、論文ではマイトファジーがmtDNAの安定性に寄与しないのではないかと言っているが、これだけミトコンドリアが障害を受けているのに、ミトコンドリアのリソソームへの輸送は少し下がるだけで、LC3B-Ⅱの発現量にも変化はない、ということはつまり、異常なミトコンドリアはクリアランスしきれていないのではないだろうか。この場合にマイトファジーがコントロールよりも亢進していなければ、適切にマイトファジーの系が動いているとは言えないのではないだろうか。
*1:CHCHD10 mutations promote loss of mitochondrial cristae junctions with impaired mitochondrial genome maintenance and inhibition of apoptosis | EMBO Molecular Medicine
*2:ミトコンドリアの内膜構造であるクリステの形成に関わるタンパク質複合体で、ミトコンドリア外膜と内膜の近接点の形成にも関わるミトコンドリア形態に重要な因子。
*3:クリステの根本にあり、クリステの維持にはたらく
*4:核様体:nucleoidとは、原核細胞内に観察されるゲノムDNAが折り畳まれた構造体。
