結論から言うと、CMT2A原因遺伝子であるMFN2の新たな機能として、神経軸索に必要なタンパク質の分解を*1防ぐことを提案し、それがALS及び老化による骨格筋萎縮をレスキューすることを示した論文。
ということで今回abstractを全訳するのは、2018年9月4日号Cell Metabolismに掲載の「Mitofusin 2 Regulates Axonal Transport of Calpastatin to Prevent Neuromuscular Synaptic Elimination in Skeletal Muscles. (ミトフシン2はカルパスタチンの軸索輸送を調節して骨格筋における神経筋シナプス喪失を抑制する。)」という論文で、米国Case Western Reserve UniversityのDr. Xinglong Wangの仕事である。*2
論文の視覚的なイメージがこちら。
graphical abstract
abstract
Skeletal muscles undergo atrophy in response to diseases and aging. Here we report that mitofusin 2 (Mfn2) acts as a dominant suppressor of neuromuscular synaptic loss to preserve skeletal muscles. Mfn2 is reduced in spinal cords of transgenic SOD1G93A and aged mice. Through preserving neuromuscular synapses, increasing neuronal Mfn2 prevents skeletal muscle wasting in both SOD1G93A and aged mice, whereas deletion of neuronal Mfn2 produces neuromuscular synaptic dysfunction and skeletal muscle atrophy. Neuromuscular synaptic loss after sciatic nerve transection can also be alleviated by Mfn2. Mfn2 coexists with calpastatin largely in mitochondria-associated membranes (MAMs) to regulate its axonal transport. Genetic inactivation of calpastatin abolishes Mfn2-mediated protection of neuromuscular synapses. Our results suggest that, as a potential key component of a novel and heretofore unrecognized mechanism of cytoplasmic protein transport, Mfn2 may play a general role in preserving neuromuscular synapses and serve as a common therapeutic target for skeletal muscle atrophy.
(私訳と勝手な注釈)
骨格筋は疾患および老化のために萎縮してしまう。この論文では、mitofusin 2（Mfn2）が骨格筋を保持するために、神経筋シナプス障害の優性形質の抑圧因子として機能することが報告された。 Mfn2は、トランスジェニックSOD1G93Aおよび老齢マウスの脊髄で発現レベルが低下している。ニューロンMfn2の増加は、SOD1G93Aおよび老齢マウスの両方において、神経筋シナプスを維持することにより骨格筋消耗を防ぐ一方、ニューロンMfn2の欠損は、神経筋シナプス機能不全および骨格筋萎縮を生じる。坐骨神経切断後の神経筋シナプス損失も、Mfn2によってレスキューすることができる。Mfn2は、主にミトコンドリア関連膜（MAM）においてカルパスタチン*3と共存し、その軸索輸送を調節する。遺伝学的にカルパスタチンを不活化*4すると、Mfn2を介した神経筋シナプスの保護が打ち消される。これらの結果は、細胞質におけるタンパク質輸送の新規かつこれまでに認識されていないメカニズムの潜在的な要素として、Mfn2が神経筋シナプスを保護する上で強力な役割を担っており、骨格筋萎縮の共通治療標的として役立つことを示唆している。
非常に読み応えがあり、素晴らしい発見をした論文だと感じた。
MFN2はCMT2Aの原因遺伝子で、それを治すための方法を思案するのが普通の考え方。だがこの論文は、MFN2が色々な神経変性・筋萎縮の上流に存在し、MFN2を治すことができれば、色々な神経疾患が治るかもしれないという可能性を示唆している。つまり、graphcal abstractから想像するような、単にMFN2の機能解析をしたというのに留まる研究ではなく、本気で神経変性疾患を治そうという研究であることが、実験のデータ量や研究の進め方から受け取れる。もう一度じっくり読み直してみたいと思う。
