HAT/HDACのChIP-seqをしてみました (Cell 2009年9月4日号掲載論文)

結論から言うと、1. active gene*1はHDACによりアセチル化が除かれ発現を抑制される一方で、HATによりアセチル化されると活性型に戻れる。2. inactive gene*2はHATとHDACのダイナミックなサイクルでいつでも活性型になれる絶妙な状態にキープされている。ということを、HATとHDACのいくつかをChIP-seqにかけて明らかにした論文。

 

ということで今回abstractを全訳するのは、2009年9月4日号のCellに掲載の「Genome-wide Mapping of HATs and HDACs Reveals Distinct Functions in Active and Inactive Genes. (HATおよびHDACのゲノムワイドマッピングが明らかにした、活性化されている遺伝子とそうでない遺伝子に対しての、それらの異なる機能。)」という論文で、米国National Institutes of Health(NIH), National Heart, Lung and Blood InstituteのDr. Keji Zhaoの仕事である。*3

 

論文の視覚的なイメージには、Figure 7.(C-E) HDACs Inhibit Pol II Binding to the Promoters Primed by H3K4 Methylationを参考にされると良いと思います。

 

abstract

Histone acetyltransferases (HATs) and deacetylases (HDACs) function antagonistically to control histone acetylation. As acetylation is a histone mark for active transcription, HATs have been associated with active and HDACs with inactive genes. We describe here genome-wide mapping of HATs and HDACs binding on chromatin and find that both are found at active genes with acetylated histones. Our data provide evidence that HATs and HDACs are both targeted to transcribed regions of active genes by phosphorylated RNA Pol II. Furthermore, the majority of HDACs in the human genome function to reset chromatin by removing acetylation at active genes. Inactive genes that are primed by MLLmediated histone H3K4 methylation are subject to a dynamic cycle of acetylation and deacetylation by transient HAT/HDAC binding, preventing Pol II from binding to these genes but poising them for future activation. Silent genes without any H3K4 methylation signal show no evidence of being bound by HDACs.

(私訳と勝手な注釈) 

ヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)およびヒストンジアセチラーゼ(HDAC)は、ヒストンアセチル化を制御するために拮抗的に機能する。アセチル化は、転写活性化のヒストンマークであり、HATは転写が活性化されている遺伝子(active gene)と、HDACは転写が活性化されていない遺伝子(inactive gene)と関連している。この論文では、クロマチンに結合するHATおよびHDACのゲノムワイドマッピングが記載されており、HAT, HDACの両方が、アセチル化ヒストンを有するactive geneに存在していることが示された。 さらに、HATおよびHDACの両方が、リン酸化されたRNA Pol IIにより活性を持つactive geneの転写領域を標的としていることが示された。 ヒトゲノム中のHDACの大部分は、active geneでアセチル化を除去することによりクロマチンをリセットする機能を果たしている。 MLL*4によるヒストンH3K4メチル化で、活性型・不活性型どちらにもなりうる状態のinactive geneは、一時的なHAT/HDAC結合によるダイナミックなアセチル化および脱アセチル化のサイクルを受け、Pol IIがこれらの遺伝子に結合しないようにしているけれども、すぐに活性状態に戻れるように調整されている。H3K4メチル化シグナルのないsilent geneに、HDACは結合してない。

 

この論文のChIP-seqデータを参照する際に大切な追加のメモ。使われた細胞はCD4 positive T lymphocyteという、いわゆるT細胞で、論文の最後にはHeLaにおいて、HDAC inhibitorを用いた試験も実施されている。ピークコールに用いられたアルゴリズムはSICERである。

*1:転写が活性化されている遺伝子

*2:転写が活性化されていない遺伝子

*3:https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(09)00841-1

*4:ヒストンメチル化酵素