結論から言うと、オートファジーを介した寿命の延伸には、ミトコンドリアの膜透過性を低く抑えることが必要であることを示した論文。
本日は「Mitochondrial Permeability Uncouples Elevated Autophagy and Lifespan Extension (ミトコンドリアの膜透過性上昇により、オートファジーによる寿命の延長がキャンセルされる)」という論文で、米国 Department of Medicine, Diabetes Unit and Center for Genomic Medicine, Massachusetts General Hospital の Dr. Alexander A. Soukas のグループによる研究。（論文サイトへのlink→*1）
興味を持たれた方はabstractもどうぞ。
Autophagy is required in diverse paradigms of lifespan extension, leading to the prevailing notion that autophagy is beneficial for longevity. However, why autophagy is harmful in certain contexts remains unexplained. Here, we show that mitochondrial permeability defines the impact of autophagy on aging. Elevated autophagy unexpectedly shortens lifespan in C. elegans lacking serum/glucocorticoid regulated kinase-1 (sgk-1) because of increased mitochondrial permeability. In sgk-1 mutants, reducing levels of autophagy or mitochondrial permeability transition pore (mPTP) opening restores normal lifespan. Remarkably, low mitochondrial permeability is required across all paradigms examined of autophagy-dependent lifespan extension. Genetically induced mPTP opening blocks autophagy-dependent lifespan extension resulting from caloric restriction or loss of germline stem cells. Mitochondrial permeability similarly transforms autophagy into a destructive force in mammals, as liver-specific Sgk knockout mice demonstrate marked enhancement of hepatocyte autophagy, mPTP opening, and death with ischemia/reperfusion injury. Targeting mitochondrial permeability may maximize benefits of autophagy in aging.
(私訳と勝手な注釈)
オートファジーは、様々な寿命延長の方法で必要であり、オートファジーは長寿に有益であるという一般的な概念があります。ただし、特定の状況ではオートファジーは有害でもあり、その理由については詳しく理解がされていません。この研究では、ミトコンドリアの膜透過性が老化に対するオートファジーの影響を左右することが示されました。血清/グルココルチコイド調節キナーゼ-1（sgk-1）を欠く線虫では、オートファジーの上昇により、予想外に寿命が短くなっており、ミトコンドリアの膜透過性が増加していました。sgk-1変異体では、オートファジーまたはミトコンドリア透過性移行孔（mPTP）の開口部のレベルを下げると、通常の寿命に戻りました。驚くべきことに、オートファジー依存性の寿命延長について調べたすべてのの仕組みにわたって、ミトコンドリアの膜透過性が、低く抑えられていることが必要でした。遺伝的にmPTPの開口を誘導すると、カロリー制限または生殖系列幹細胞の喪失に起因するオートファジー依存性の寿命延長がキャンセルされました。肝臓特異的Sgkノックアウトマウスでは、肝細胞のオートファジー、mPTPの開口、および虚血/再灌流傷害による死亡の顕著な増強が示されました。ミトコンドリアの膜透過性を標的に制御することで、加齢に対するオートファジーの恩恵が最大化できるかもしれません。
