MFN2とミトコンドリアの軸索輸送まとめ (Neuroscience Letters 2015年4月3日オンライン掲載レビュー)

以前のこちらの記事で

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MFN2がミトコンドリアの軸索輸送に、アダプターとして関与しているだけではなくて、神経軸索に必要なタンパク質の分解を防いでおり、その作用が骨格筋萎縮をレスキューするということを示した論文を紹介した。この論文の前提知識として「アダプターとして関与しているだけではなく」と書き捨てていたが、MFN2のアダプタータンパク質としてのストーリーをおさらいしたいと思い、今回はレビューを読むことにする。

 

ということで今回abstractを全訳するのは、 2015年4月3日Neuroscience Lettersにオンライン掲載の「Mitochondrial dynamics and inherited peripheral nerve diseases. (ミトコンドリアダイナミクスおよび遺伝性末梢神経疾患)」という論文で、イタリア IRCCS Foundation, "C. Besta" Neurological Institute の Dr. Davide Pareysonが主に執筆したレビューである。*1

  

abstract

Peripheral nerves have peculiar energetic requirements because of considerable length of axons and therefore correct mitochondria functioning and distribution along nerves is fundamental. Mitochondrial dynamics refers to the continuous change in size, shape, and position of mitochondria within cells. Abnormalities of mitochondrial dynamics produced by mutations in proteins involved in mitochondrial fusion (mitofusin-2, MFN2), fission (ganglioside-induced differentiation-associated protein-1, GDAP1), and mitochondrial axonal transport usually present with a Charcot-Marie-Tooth disease (CMT) phenotype. MFN2 mutations cause CMT type 2A by altering mitochondrial fusion and trafficking along the axonal microtubule system. CMT2A is an axonal autosomal dominant CMT type which in most cases is characterized by early onset and rather severe course. GDAP1 mutations also alter fission, fusion and transport of mitochondria and are associated either with recessive demyelinating (CMT4A) and axonal CMT (AR-CMT2K) and, less commonly, with dominant, milder, axonal CMT (CMT2K). OPA1 (Optic Atrophy-1) is involved in fusion of mitochondrial inner membrane, and its heterozygous mutations lead to early-onset and progressive dominant optic atrophy which may be complicated by other neurological symptoms including peripheral neuropathy. Mutations in several proteins fundamental for the axonal transport or forming the axonal cytoskeleton result in peripheral neuropathy, i.e., CMT, distal hereditary motor neuropathy (dHMN) or hereditary sensory and autonomic neuropathy (HSAN), as well as in hereditary spastic paraplegia. Indeed, mitochondrial transport involves directly or indirectly components of the kinesin superfamily (KIF5A, KIF1A, KIF1B), responsible of anterograde transport, and of the dynein complex and related proteins (DYNC1H1, dynactin, dynamin-2), implicated in retrograde flow. Microtubules, neurofilaments, and chaperones such as heat shock proteins (HSPs) also have a fundamental role in mitochondrial transport and mutations in some of related encoding genes cause peripheral neuropathy (TUBB3, NEFL, HSPB1, HSPB8, HSPB3, DNAJB2). In this review, we address the abnormalities in mitochondrial dynamics and their role in determining CMT disease and related neuropathies.

(私訳と勝手な注釈) 

末梢神経は軸索がかなり長いために、特有のエネルギー要求性を示し、ミトコンドリアの機能が正しくはたらくこと、および、神経に沿って正しく分布することが根本的に重要である。ミトコンドリアダイナミクスとは、細胞内ミトコンドリアの大きさ、形、および位置における連続的な変化のことである。ミトコンドリア融合(mitofusin-2、MFN2)、分裂(ガングリオシド誘導性分化関連タンパク質-1、GDAP1)およびミトコンドリア軸索輸送に関与するタンパク質の突然変異に起因するミトコンドリアダイナミクスの異常によって、Charcot-Marie-Tooth疾患(CMT)の表現型を示すことが多い。 MFN2変異は、ミトコンドリア融合および軸索の微小管に沿ったミトコンドリア輸送を変化させてしまうことによって、CMTタイプ2Aを引き起こす。CMT2Aは、常染色体優性の遺伝様式であり、ほとんどの場合、早期に発症して、かなり重度の障害を伴って進行する。 GDAP1変異はまた、ミトコンドリアの分裂、融合および輸送を変化させ、常染色体劣性遺伝の様式で脱髄型(CMT4A)および軸索型CMT(AR-CMT2K)のいずれかに関連があるとされており、まれに常染色体優性遺伝で軽度の軸索型CMT(CMT2K)を引き起こす。 OPA1(視神経萎縮-1)はミトコンドリア内膜の融合に関与しており、そのヘテロ突然変異は早期発症および進行性のドミナントな視神経萎縮を引き起こし、末梢神経障害を含む他の神経疾患の併発によって、より複雑な病態にもなりうる。軸索輸送や軸索細胞骨格を形成に根本的に重要なはたらきをする、いくつかのタンパク質の突然変異は、末梢神経障害、すなわちCMT、遠位遺伝性運動神経障害(dHMN)、遺伝的感覚および自律神経性神経障害(HSAN)ならびに遺伝性痙性対麻痺を生じる。なるほどミトコンドリア輸送には、順行性輸送を担うキネシンスーパーファミリー(KIF5A、KIF1A、KIF1B)および、逆行性輸送のダイニン複合体とその関連タンパク質(DYNC1H1、dynactin、dynamin-2)と直接的または間接的な関連がある。微小管、神経フィラメント、および熱ショックタンパク質HSP)などのシャペロンもミトコンドリア輸送とって根本的に重要な役割を果たしており、それらに関連する遺伝子の突然変異は末梢神経障害(TUBB3、NEFL、HSPB1、HSPB8、HSPB3、DNAJB2)を引き起こす。このレビューでは、CMT疾患および関連するニューロパチーの原因におけるミトコンドリアダイナミクスの異常の役割についてまとめる。

 

MFN2についての知見をかいつまんでまとめておく。

  • kif5とMiltonが結合することを同定。スクリーニングをかけた訳ではなく、「kinesinのいくつかを非特異的に認識する抗体で共免疫沈降→Kif5Cが神経にだけ発現していて、分子量も近いため調べてみた。→アタリだったのでKif5A, B についても調べてみた。」という流れだった。(Brickley, K. et al. J. Biol. Chem. 2005)*2

  • kinesin-1とMiltonが直接結合する。(Miriam J. Smith et al. J. Biol. Chem. 2006)*3

  • MFN2とMiro/Miltonが結合する。(Misko A et al. J. Neurosci. 2010)*4

 

つまり、MFN2がkinesin-1、miro/miltonを介して、ミトコンドリア輸送のアダプターとして機能していることが言える。しかし、kinesin-1だけがMFN2のアダプターとしてメジャーな機能を持っているキネシンファミリーなのか?という疑問は残る。