結論から言うと、損傷を受けたミトコンドリアの選択的な融合が、カルジオリピンとOPA1の相互作用によって引き起こされることを発見した論文。
ということで今回abstractを全訳するのは、2017年6月19日nature cell biologyにオンライン掲載の「Molecular basis of selective mitochondrial fusion by heterotypic action between OPA1 and cardiolipin. (OPA1とカルジオリピンという異なる2つのタンパク質相互作用による選択的ミトコンドリア融合の分子的基礎。)」という論文で、久留米大学の石原直忠教授の仕事である。*1
論文の視覚的なイメージがこちら。
Figure 5 Model for the two modes of OPA1 function.
abstract
Mitochondria are highly dynamic organelles that undergo frequent fusion and fission. Optic atrophy 1 (OPA1) is an essential GTPase protein for both mitochondrial inner membrane (IM) fusion and cristae morphology. Under mitochondria-stress conditions, membrane-anchored L-OPA1 is proteolytically cleaved to form peripheral S-OPA1, leading to the selection of damaged mitochondria for mitophagy. However, molecular details of the selective mitochondrial fusion are less well understood. Here, we showed that L-OPA1 and cardiolipin (CL) cooperate in heterotypic mitochondrial IM fusion. We reconstituted an in vitro membrane fusion reaction using purified human L-OPA1 protein expressed in silkworm, and found that L-OPA1 on one side of the membrane and CL on the other side are sufficient for fusion. GTP-independent membrane tethering through L-OPA1 and CL primes the subsequent GTP-hydrolysis-dependent fusion, which can be modulated by the presence of S-OPA1. These results unveil the most minimal intracellular membrane fusion machinery. In contrast, independent of CL, a homotypic trans-OPA1 interaction mediates membrane tethering, thereby supporting the cristae structure. Thus, multiple OPA1 functions are modulated by local CL conditions for regulation of mitochondrial morphology and quality control.
(私訳と勝手な注釈)
ミトコンドリアは、頻繁な融合および分裂を受ける非常に動的な細胞小器官である。OPA1は、ミトコンドリア内膜融合およびクリステ形成の両方に必須のGTPaseタンパク質である。ミトコンドリアストレス条件下において、膜にアンカーされたL-OPA1はタンパク質分解的に切断されて末梢S-OPA1を形成し、マイトファジーのための損傷したミトコンドリアの選択をする。しかしながら、選択されたミトコンドリアの融合について、分子生物学的な詳細はそれほどよく理解されていない。この論文では、L-OPA1とカルジオリピンという2つの異なる要素がミトコンドリア内膜融合において協奏的にはたらくことが示された。著者らはカイコで精製ヒトL-OPA1タンパク質を発現させることにより、in vitroな膜融合反応を再現し、膜の一方の側のL-OPA1および他方の側のCLが融合に十分であることを見出した。 L-OPA1およびCLによるGTPに依存しない膜の連結は、GTP加水分解に依存する融合のきっかけとなり、これはS-OPA1の存在によって調節される。これらの結果により、最小単位の細胞内膜融合機構が明らかとなった。対照的に、CL非依存的な、トランス-OPA1同士の相互作用の結果としては膜が連結され、それによりクリステ構造が維持される。以上により、複数種のOPA1が、局所的なCLの条件によって、ミトコンドリア形態および品質制御の調節に機能しているということが示された。
Opa1はミトコンドリア膜内スペースで、ミトコンドリア内膜の融合とクリステ構造の形成に機能している。今回の論文では内膜の融合とクリステの形成で分子メカニズムが異なり、ミトコンドリア損傷時の膜融合においてはカルジオリピンがOPA1と相互作用していることが示された。このことから、カルジオリピンがなくなるとミトコンドリアの品質管理や形態が障害を受けることが予想できる。
以前のこちらの記事
で示したが、カルジオリピンはセラミドに対するネガティブレギュレーターである。従って、カルジオリピンがなくなるとセラミドは増加してしまう。(この論文の結論はセラミドの減少がストレス応答にポジティブにはたらくということ。)
そして、こちらの記事
を参照していただくとわかるように、セラミドの増加は神経変性疾患を引き起こす。
