結論から言うと、リー症候群の原因としてミトコンドリアダイナミクス障害が関与していることを初めて示し、原因遺伝子として同定されたSLC25A46がMFN2、Opa1、MICOS、EMCと相互作用しながら脂質恒常性を保っていることを発見した論文。
今回abstractを全訳するのは、2016年7月7日EMBO Molecular Medicineにオンライン掲載の「SLC25A46 is required for mitochondrial lipid homeostasis and cristae maintenance and is responsible for Leigh syndrome. (SLC25A46はミトコンドリアの脂質ホメオスタシスおよびクリステの維持のために必要とされリー症候群の原因となる。)」という論文で、カナダMcGill University, Department of Human GeneticsのDr. Eric A Shoubridgeの仕事である。*1
論文の視覚的なイメージがこちら。
Synopsis
abstract
Mitochondria form a dynamic network that responds to physiological signals and metabolic stresses by altering the balance between fusion and fission. Mitochondrial fusion is orchestrated by conserved GTPases MFN1/2 and OPA1, a process coordinated in yeast by Ugo1, a mitochondrial metabolite carrier family protein. We uncovered a homozygous missense mutation in SLC25A46, the mammalian orthologue of Ugo1, in a subject with Leigh syndrome. SLC25A46 is an integral outer membrane protein that interacts with MFN2, OPA1, and the mitochondrial contact site and cristae organizing system (MICOS) complex. The subject mutation destabilizes the protein, leading to mitochondrial hyperfusion, alterations in endoplasmic reticulum (ER) morphology, impaired cellular respiration, and premature cellular senescence. The MICOS complex is disrupted in subject fibroblasts, resulting in strikingly abnormal mitochondrial architecture, with markedly shortened cristae. SLC25A46 also interacts with the ER membrane protein complex EMC, and phospholipid composition is altered in subject mitochondria. These results show that SLC25A46 plays a role in a mitochondrial/ER pathway that facilitates lipid transfer, and link altered mitochondrial dynamics to early-onset neurodegenerative disease and cell fate decisions.
(私訳と勝手な注釈)
ミトコンドリアは、融合と分裂との間のバランスを変化させることによって、生理学的シグナルおよび代謝ストレスに応答する動的ネットワークを形成する。ミトコンドリア融合は、複数の生物種において保存されたGTPアーゼMFN1/2およびOPA1によって調節され、このプロセスは、酵母においてはミトコンドリア代謝産物キャリアファミリータンパク質であるUgo1によって制御されている。著者らは、リー症候群*2の患者において、Ugo1の哺乳類オーソログであるSLC25A46に、ホモ接合ミスセンス突然変異が存在することを明らかにした。 SLC25A46は、MFN2、OPA1、およびミトコンドリア接触部位およびクリステ組織形成系（MICOS）複合体と相互作用する生体に必要不可欠な外膜タンパク質である。患者の突然変異は、タンパク質の安定性を障害し、ミトコンドリア過剰融合、小胞体（ER）形態の変化、細胞呼吸障害、および早期細胞老化をもたらす。 患者由来の線維芽細胞ではMICOS複合体が破壊され、クリステの短縮を伴う顕著なミトコンドリア構造の異常を引き起こす。 SLC25A46はER膜タンパク質複合体 (EMC)*3 とも相互作用し、リン脂質構成成分は患者のミトコンドリアで変化してしまう。これらの結果は、SLC25A46がミトコンドリア/ER経路において脂質移動を促進し、ミトコンドリアダイナミクスの変化を通して、早期発症性神経変性疾患および細胞の運命決定に影響を与えていることを示唆する。
MFN1/2、Drp1、Opa1の参考図。*4
上図からわかるように、論文の視覚的なイメージの中のOpa1はミトコンドリア膜内スペースで、ミトコンドリア内膜の融合とクリステ構造の形成に機能している。
ミトコンドリアのクリステやダイナミクスと小胞体の関係性を脂質という側面から探っていけばいいのではないかということが提案された論文である。疑問に思ったのが、これだけミトコンドリアの構造的な異常を示したのに、ATPやROSを始めとしたミトコンドリア機能の評価はあまりなされておらず、呼吸鎖複合体Ⅳが軽度に障害を受けていること、OCR*5が全体で50%ダウンしていることをを示すにとどまっているのは何故だろうか。
いずれにせよ、ミトコンドリアと脂質のつながりを示した点で、じっくり読んでおきたい論文だと思った。
*1:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.15252/emmm.201506159
*2:Leigh syndrome：ミトコンドリア病の1つで、早期発症性の神経変性疾患
*3:ER/mitochondrial contact site complex. 図にある通りERに存在し、ミトコンドリアと接触する複合体。脂質の輸送にはたらいているという先行研究がある。
*4:http://www.jbsoc.or.jp/seika/wp-content/uploads/2013/05/83-05-02.pdfより引用。
